Medikamenteninduzierte Thrombozytopenie

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Autor/en: A. Matzdorff, H. Pralle
Letzte Änderung: 12.08.2003

Die medikamentös bedingte Thrombozytopenie ist die wichtigste Differenzialdiagnose der ITP und kann nur durch die wiederholte Anamnese ausgeschlossen werden.

Ein Medikament kann als Auslöser der Thrombozytopenie betrachtet werden, wenn folgende Kriterien erfüllt sind [George JN 1998a]:

1. Das Medikament wurde eingenommen bevor die Thrombozytopenie auftrat und nach Absetzen des Medikamentes normalisierte sich ihre Zahl wieder.
2. Das Medikament wurde zusammen mit anderen Medikamenten eingenommen als die Thrombozytopenie auftrat. Die Thrombozytopenie erholte sich nach Absetzen des Medikamentes, obgleich die anderen Medikamente weitergeführt wurden.
3. Andere Ursachen einer Thrombozytopenie wurden ausgeschlossen.
4. Eine wiederholte Exposition führt zur erneuten Thrombozytopenie.

Obwohl die Kriterien 1-3 die Diagnose lediglich wahrscheinlich machen, wird nur in Ausnahmefällen bei lebenswichtigen Medikamenten ein Re-Expositionsversuch durchgeführt und damit die Diagnose definitiv gesichert.

Der Verdacht auf eine medikamenteninduzierte Thrombozytopenie kann durch den immunologischen Nachweis medikamentenabhängiger antithrombozytärer Antikörper bestätigt werden. Dieses In-vitro-Verfahren ist jedoch in seiner Aussagekraft beschränkt. Wenn die Immunreaktion durch spezielle Metabolite vom Individuum ausgelöst wurde, versagt es.

Nach Absetzen des Medikamentes erholt sich die Thrombozytenzahl meist innerhalb von 7 Tagen wieder. Der Nutzen einer zusätzlichen Therapie mit Steroiden oder Immunglobulinen ist umstritten.

Thrombozytopenie bei Behandlung mit GP-IIb/IIIa-Inhibitoren

Die medikamenteninduzierte Thrombozytopenie setzt eine vorherige Immunisierung des Patienten voraus. Bei der Behandlung mit GP-IIb/IIIa-Inhibitoren kommt es jedoch auch bei erstmaliger Anwendung in <1% der Fälle zu einer reversiblen Thrombozytopenie.

Ursächlich vermutet man "präformierte" Antikörper gegen Epitope auf dem GP-IIb/IIIa-Rezeptor, die erst nach Bindung des Inhibitors für eine Immunreaktion zugänglich werden [Bednar B 1999]. Warum diese Antikörper präformiert, d.h. schon vor der ersten Gabe des GP-IIb/IIIa-Inhibitors vorhanden sind, ist nicht bekannt. Diese Antikörper wurden nicht nur bei den kommerziell eingeführten intravenösen GP IIb/IIIa-Inhibitoren beobachtet, sondern auch bei den bisher nur in Studien eingesetzten oralen Inhibitoren [Billheimer JT 2002].

Die Diagnose ergibt sich aus der offensichtlichen zeitlichen Assoziation. Ohne manifeste Blutungen wird keine spezifische Therapie empfohlen, sonst können Thrombozytenkonzentrate gegeben werden [Berkowitz SD 1997].

Neben den 'präformierten' Antikörpern, die bereits vor der erstmaligen Anwendung von GP IIb/IIIa-Inhibitoren beim Patienten vorliegen, gibt es Antikörper, die erst nach Medikamentenexposition gegen bestimmte Anteile des Inhibitors induziert werden, z.B. gegen den Maus-Immunglobulinanteil im GP IIb/IIIa-Inhibitor Abciximab [Curtis BR 2002].

Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie kommt es durch Antikörper gegen Antigene des Plättchenfaktors 4, die erst nach Bindung von Heparinoiden zugänglich werden, zur Immundestruktion und Aktivierung der Thrombozyten. Die Ausbildung von Thrombosen und Embolien steht klinisch im Vordergrund, bei starker Thrombozytopenie haben die Patienten jedoch auch eine ausgeprägte Blutungsneigung. Die Diagnose ergibt sich aus der Anamnese und den klinischen Befunden [Greinacher A 1999].

Thrombozytopenie bei Behandlung mit MGDF oder Thrombopoietin

Das zur Behandlung der chemotherapieinduzierten Thrombopenie gentechnologisch hergestellte Zytokin "Megakaryozyten Wachstum und Entwicklungfaktor" (Megakaryocyte Growth and Development Factor: MGDF) erzeugte bei einigen wenigen Probanden in Phase I Studien eine besondere Form der schweren Thrombozytopenie. Ein Antikörper gegen ein unter dem Einfluss des Zytokins entstandenes Neoantigen des Rezeptors machte ihn wirkungslos auch für das körpereigene Wachstumshormon der Megakaryozyten. Die Beobachtung stoppte die weitere Entwicklung von MGDF zur Behandlung der chemotherapieinduzierten Thrombopenie [Yang C 1999]. Unabhängig von dieser Beobachtung wurde kürzlich MGDF erfolgreich zur Behandlung von Patienten mit ITP eingesetzt (siehe "Andere Therapieverfahren bei ITP").

Medikamentenliste

Eine aktuelle Liste von Arzneistoffen, für die medikamentenassoziierte Thrombozytopenien beschrieben wurden, findet sich unter (umfangreiche Tabelle mit etwas längerer Ladezeit): http://moon.ouhsc.edu/jgeorge/database.html

Literaturreferenzen:

• Bednar B, Cook JJ, Holahan MA, Cunningham ME, Jumes PA, Bednar RA, Hartman GD, Gould RJ (Merck Research).
  Fibrinogen receptor antagonist-induced thrombocytopenia in chimpanzee and rhesus monkey associated with preexisting drug-dependent antibodies to platelet glycoprotein IIb/IIIa.
  Blood 1999;94:587-99. PM:10397726
  [Medline]




• Berkowitz SD, Harrington RA, Rund MM, Tcheng JE.
  Acute profound thrombocytopenia after c7E3 (abciximab) therapy.
  Circulation 1997;95:809-13. PM:9054735
  [Medline]




• Billheimer JT, Dicker IB, Wynn R, Bradley JD, Cromley DA, Godonis HE, Grimminger LC, He B, Kieras CJ, Pedicord DL, Spitz SM, Thomas BE, Zolotarjova NI, Gorko MA, Hollis GF, Daly RN, Stern AM, Seiffert D.
  Evidence that thrombocytopenia observed in humans treated with orally bioavailable glycoprotein IIb/IIIa antagonists is immune mediated.
  Blood 2002;99:3540-3546. PM:11986205
  [Medline]




• Curtis BR, Swyers J, Divgi A, McFarland JG, Aster RH.
  Thrombocytopenia after second exposure to abciximab is caused by antibodies that recognize abciximab-coated platelets.
  Blood 2002;99:2054-2059. PM:11877279
  [Medline]




• George JN, Berkowitz SD, Raksob GE.
  Platelets: acute thrombocytopenia.
  American Society of Hematology Education Program Book, Dec 1998a;371-83.




• Greinacher A.
  Heparin-induzierte Thrombozytopenia - Pathogenese und Behandlung.
  Hämostaseologie 1999;19:1-12.




• Yang C, Xia Y, Li J, Kuter DJ.
  The appearance of anti-thrombopoietin antibody and circulating thrombopoietin-IgG complexes in patients developing thrombocytopenia after injection of PEG-rHuMGDF.
  Blood 1999;94(Suppl.1):681a.

Herausgeber: Prof. Dr. H. Link
Herausgeberbeirat: Prof. Dr. P. Albers, Prof. Dr. R. Andreesen, Priv.-Doz. Dr. A. Böhme, Prof. Dr. C. Bokemeyer, Prof. Dr. U. Creutzig, Prof. Dr. G. Ehninger, Prof. Dr. M. Freund, Prof. Dr. C. Garbe, Dr. N. Gökbuget, Prof. Dr. M. Hallek, Prof. Dr. J.T. Hartmann, Prof. Dr. R. Hehlmann, Prof. emerit. Dr. H. Heimpel, Prof. Dr. A. Hochhaus, Prof. Dr. K. Höffken, Dr. G. Hübner, Prof. Dr. Th. Junginger, Priv.-Doz. Dr. U. Kaiser, Priv.-Doz. Dr. R. Kath, Prof. Dr. C.-H. Köhne, Prof. Dr. A. Matzdorff, Prof. Dr. R.-P. Müller, Prof. Dr. J. Preiß, Prof. Dr. H.-J. Schmoll, Prof. Dr. G. von Minckwitz