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Pathogenese der Sichelzellkrankheit

Autor/en: M.R. Clemens, R. Mahlberg
Letzte Änderung: 05.12.2003

Im HbS ist in den beta-Ketten des Hämoglobin Glutaminsäure durch Valin in Stellung 6 ersetzt (HbS = alpha2,beta2-6Glu-Val). Dies ist Folge einer Punktmutation, bei der am Kodon 6 des beta-Gens A für T substituiert ist (Kodon GAG[Glu]-GTG[Val]). Diese Mutation kann direkt durch Analyse mit Restriktionsendonukleasen entdeckt werden, wodurch eine pränatale Diagnostik möglich ist.

Die Substitution der hydrophilen Glutaminsäure durch das hydrophobe Valin führt zu einer hydrophoben Zyklisierung zwischen Valin 1 und Valin 6 am N-terminalen Ende der beta-Ketten. Hierdurch entsteht eine Struktur, die eine fortlaufende Aggregation von HbS-Molekülen zu langen Filamenten begünstigt. Die Filamente legen sich zu dicken Strängen zusammen und sind elektronenoptisch nachweisbar. Diese Stränge führen letztlich zur Ausbildung der Sichelzellform.

Das Äquilibrium von HbS zwischen flüssiger und fester Phase und damit die Entstehung von Sichelzellen hängt maßgeblich von 3 Faktoren ab:

  • Ausmaß der Desoxygenierung,
  • intrazelluläre Hämoglobinkonzentraion und
  • Anteil von HbF.

Eine wesentliche Bedeutung kommt dem Prozentanteil des HbS in der Zelle bzw. dem Anteil anderer Hämoglobine zu. Das Hämoglobin besteht bei der Sichelzellanämie in der Regel zu 80% aus HbS und zu 20% aus HbF bei einem sehr kleinen Anteil an HbA2. Im desoxygenierten Zustand ist das HbS extrem viskös und bildet ein relativ festes Gel. Polymerisiertes HbS führt primär zur reversiblen Sichelzellverformung der betroffenen Erythrozyten. Im Gegensatz zu früheren Vermutungen sind die Zellmembranen hierbei von untergeordneter Bedeutung. Erst nachdem die Zellen mehrfach Sichel- und Normalform angenommen haben, kommt es sekundär durch Membranveränderungen zur irreversiblen Ausbildung der Sichelzellform. Vermutlich werden die Membranen durch Peroxidation und die intrazelluläre Kalziumkonzentration vorwiegend durch Störungen der Na+-K+-ATPase-Pumpe und durch den Einstrom von Ca++ verändert, was dann die irreversible Ausbildung von Sichelzellen zur Folge hat.

Der relative HbF Anteil in den Erythrozyten ist von großer Bedeutung, da es beim HbF auch im desoxygenierten Zustand zu keiner Polymerbildung kommt, bzw. die Polymerbildung von HbS reduziert wird. Dieser "sparing effect" zeigt sich auch klinisch mit milderen Verläufen bei Patienten mit höheren HbF-Anteilen, was man in letzter Zeit therapeutisch durch HbF-Induktion zu nutzen versucht [Rogers GP 1997]. Die Zeitverzögerung der Polymerisation nach Desoxygenierung im Gewebe ist lang genug, um die erneute Oxygenierung des Hämoglobins in den Lungen zu ermöglichen, bevor eine rheologisch wirksame Polymerisation abgelaufen ist. Insgesamt sind von der Verformung zu Sichelzellen nur etwa 20% der Erythrozyten pro Kreislaufdurchgang betroffen, wie neuere in-vivo-Studien eindeutig gezeigt haben.

Eine Azidose des Blutes und eine Exsikkose begünstigen durch Erhöhung der Blutviskosität die Entstehung von Sichelzellen.

Diese können sich weniger als normale Erythrozyten verformen und fragmentieren in der Zirkulation. Durch anomale Membraneigenschaften adhärieren sie am Gefäßendothel und führen zur Anämie undVasookklusion mit Störung der Mikrozirkulation und entsprechenden Organschädigungen. Kürzlich wurde auch über eine gestörte Komplementregulation berichtet.

Literaturreferenzen:

  • Rogers GP.
    Overview of pathophysiology and rationale for the treatment of sickle cell anemia.
    Semin Hematol 1997;34(Suppl3):2-7.


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