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Prognose des kolorektalen Karzinoms

Autor/en: H.-J. Schmoll, D. Arnold, A. Lang, U. Graeven
Letzte Änderung: 22.05.2007

Das kolorektale Karzinom liegt im Vergleich zu anderen Tumorentitäten im mittleren Prognosebereich: Etwa die Hälfte der Patienten erreicht 5 Jahre.
Die Überlebenschance ist insgesamt streng stadienabhängig. Im fortgeschrittenen metastasierten Stadium (über Lymphknotenmetastasen hinaus) sind Heilungen sehr selten im Gegensatz zum Stadium I, in dem über 95% der Patienten geheilt werden, und im Stadium II, bei dem die Heilungsrate 80% beträgt.

Prognoseparameter in den Stadien II und III

Klinisch-pathologische Prognoseabschätzung

Nach wie vor ist das TNM-System das wichtigste und am besten evaluierte Instrument zur Prognosabschätzung. Die daraus resultierende Stadieneinteilung lässt als Resultat der historischen Studien mit alleiniger Operation (ohne adjuvante Chemotherapie) bzw. spontanem Verlauf der metastasierten Stadien erkennen, dass das 5-Jahres-Überleben für Stadium II mit 62-76%, für Stadium III mit 45-65% anzusetzen ist.

Insbesondere die Anzahl der befallenen Lymphknoten ist ein wichtiger Parameter zur Prognoseabschützung. Diese kann nur durch eine ausreichende Anzahl untersuchter Lymphknoten gewährleistet werden, gefordert sind mindestens 12 tumorfreie Lymphknoten zur Festlegung eines Stadiums II. Eine sekundäre Analyse der Intergroup-Studie INT-0089 zeigte, dass die Anzahl der untersuchten Lymphknoten ein entscheidender Parameter für die Abschützung des Überlebens ist: Unabhängig davon, ob es nodal positive oder nodal negative Stadien sind, ist die Prognose der Patienten mit vielen untersuchten Lymphknoten besser. In dieser Studie liegt erst ab 20 tumorfreien Lymphknoten eine maßgeblich verbesserte Prognose vor [Le Voyer TE 2003].

Weitere relevante klinisch-pathologische Prognosefaktoren für Stadium II und III sind Perforation und Obstruktion, Infiltration benachbarter Organe (T4-Stadien), lymphovaskuläre und perineurale Infiltration und schlechter (G3) Differenzierungsgrad.

Molekulare Marker

In zahlreichen Untersuchungen wurden molekulare Marker identifiziert, die prognostische (d.h. Einfluss auf das Outcome unabhängig von der Therapie) oder prädiktive (Einfluss auf den Verlauf einer bestimmten Therapie) Bedeutung haben. Die am besten untersuchten in der 5-FU/Folinsäure-Ära sind:

  • Verlust der Heterozygotie am Chromosom 18q
  • p53 und k-ras-Mutation
  • Mikrosatelliteninstabilität
  • Polymorphismen des Thymidilinstoffwechsels in den Enzymen
  • Thymidilatsynthase
  • Thymidilatphosphorylase
  • Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

Die Kombination verschiedener molekularer Marker kann eine detailliertere Prognoseabschützung ermöglichen. Exemplarisch hierzu ist die Analyse von Watanabe et al. [Watanabe T 2001] an 460 Patienten mit Stadium III und "High Risk“-Stadium II. Diese Patienten wurden in der Intergroup-0089-Studie behandelt. Die hier berichteten Überlebenswahrscheinlichkeiten sind unabhängig von der Chemotherapie.

Die Prognose für das Überleben kann aus den folgenden Parametern resultieren:

Indikatoren eines fortgeschrittenen Tumorstadiums:

  • Nachweis von Cytokeratin (CK)-positiven Zellen im Fremdgewebe
  • pCR-Nachweis von CK-positiven Zellen in Lymphknoten (Mikrometastasenmodell)
  • k-ras-Expression im Lymphknoten
  • Nachweis von EGFR (IHC, FISH, pCR)

Indikatoren einer aggressiven Tumorbiologie:

  • EGFR+; HER-2/neu+
  • Ki-ras-Mutation
  • Mutation DCC/LOH 18q F

Indikatoren einer gesteigerten Proliferation:

  • Aneuploidie
  • Hoher DNA-Index
  • PCNA-Expression
  • p27-(Kip 1-)Expression

Indikatoren einer gesteigerten Migration und Invasivität:

  • Hohe VEGF-Expression
  • Downregulation von E-Cadherin
  • Expression von CD44 var 6

Indikatoren einer verminderten Apoptose:

  • Bcl-2-Expression
  • p53-Mutation
  • LOH 17q
  • Störung der fas-vermittelten Signaltransduktion

Neben der prognostischen Relevanz können molekulare Marker auch prädiktiv für das Therapieansprechen sein.

Für 5-FU ist die Thymidilatsynthase einer der am besten evaluierten prognostischen Marker. In (mindestens) 16 Studien mit mehr als 3800 Behandelten wurde der Einfluss erhöhter Thymidilatsynthase-Level auf die Prognose getestet. In 15 der 16 Studien besteht eine signifikante Korrelation des krankheitsfreien Überlebens bzw. des Gesamtüberlebens mit dem Thymidilatsynthase-Level.
Das Risiko für ein Rezidiv mit hohem Thymidilatsynthase-Level ist unabhängig vom Stadium, aber für Patienten mit Dukes C/Stadium III relativ am höchsten.
Der Wert der Thymidilatsynthase als chemoprädiktiver Marker in der adjuvanten Therapie ist hingegen noch unklar und teils widersprüchlich.

Prognoseparameter bei metastasierter Erkrankung

Klinisch-pathologische Prognoseabschätzung

Bei metastasierten Stadien liegt das mediane Überleben bei unbehandelten Patienten bei 3-6 Monaten, kann aber auch bis zu 12 Monate betragen.

Für 5-FU/Folinsäure-Therapieschemata sind nach der retrospektiven Multivarianzanalyse von Köhne et al. [Kohne CH 2002] folgende klinische Parameter mit schlechter Prognose assoziiert:

  • Leukozyten >10 000
  • erhöhte LDH
  • erhöhte alkalische Phosphatase (AP)
  • Präsenz von 2 oder mehr Metastasenlokalisationen
  • schlechter Allgemeinzustand

Diese gelten aber nur für die 5-FU-Ära, nicht für die Kombinationstherapie, insbesondere in Kombination mit "targeted therapies".

Die Multivarianzanalysen der randomisierten Studien zeigen, dass Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand, mehr als zwei betroffenen Organsystemen (Oxaliplatin, Irinotecan), erhöhten Leukozytenzahl und niedrigem Hb-Gehalt (Irinotecan) bzw. AP-Erhöhung (Oxaliplatin) besonders profitieren. Für Patienten mit Anti-EGF-Rezeptor-Therapie besteht eine Korrelation für das Auftreten des spezifischen Exanthems mit günstigerer Überlebensprognose.

Möglicherweise profitieren gerade Patienten mit eher ungünstigen klinischen Parametern besonders von molekularen Therapieansätzen. So konnte interessanterweise in der im Gesamtergebnis negativen CONFIRM-1-Studie die Subgruppe der Patienten mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0 und 1) und hoher LDH als diejenige identifiziert werden, die besonders von der Substanz PTK/ZK zusätzlich zu FOLFOX profitiert hat [Hecht JR 2005] (siehe auch ONKODIN ASCO-Report 2006 "Ergebnis einer Zwischenanalyse einer [...] Phase-III-Studie bei Patienten mit vorbehandeltem und metastasiertem kolorektalen Karzinom, die FOLFOX4 und PTK787/ZK 22584 oder Placebo erhielten (CONFIRM-2-Studie)"). Dennoch liegen auch für metastasierte Stadien keine prospektiven Daten vor, die bereits heute einen verlässlichen Einsatz dieser prädiktiven Faktoren erlauben.

Die unterschiedlichen Wirkmechanismen von Oxaliplatin und Irinotecan lassen andere prädiktive Faktoren in den Vordergrund treten. Diese sind häufig ebenfalls Enzyme, die für Aktivierung oder Inaktivierung der Substanzen maßgeblich sind. Allerdings liegt noch für keinen dieser Faktoren eine prospektive klinische Studie vor.

Die Überlebenszeiten beim HNPCC (familiäres (hereditäres) nicht-polypöses kolorektales Krebssyndrom) sind günstiger als beim sporadischen kolorektalen Karzinom.

Molekulare Marker

Für 5-FU-haltige Therapien zeigt sich hinsichtlich des Ansprechens klarer als beim Stadium II/III ein Vorteil für einen niedrigen Thymidilatsynthase-Level. Doch sind die Patientenzahlen noch klein und rechtfertigen bislang keine Aussage, nach der eine primäre Testung auf Thymidilatsynthase erfolgen sollte.

Für Oxaliplatin und Irinotecan wie auch für die molekularen Therapien gelten andere Parameter. Für Oxaliplatin besteht eine starke prognostische Korrelation zur Expression des "excision repair cross-complementing gene 1" (ERCC-1). Dieses Gen kodiert für einen Reparaturmechanismus der durch Platinderivate ausgelüsten Brüche der DNS-Helix (auch bei Cisplatin). Insbesondere das ERCC-2-Gen, auch Xeroderma-Pigmentosum-Gen Typ D genannt (XPD), scheint für den durch Oxaliplatin ausgelösten DNS-Schaden relevant zu sein. Hier besteht eine Korrelation zu Ansprechen und Überleben.

Die bislang identifizierten prädiktiven Faktoren lassen sich wie folgt zusammenfassen:

Molekulare Marker in Korrelation zum klinischen Endpunkt

TS

5'UTR

5-FU

Ansprechen? Überleben

 

 

Raltitrexed

Überleben

DPD

IVS14

5-FU

Toxizität

UGT1A1

 

Irinotecan

Toxizität

ERCC1

Codon 118

Oxaliplatin

Überleben

 

3'UTR

Oxaliplatin

Überleben?

XPD

Lys/Lys-Genotyp

Oxaliplatin

Überleben, Ansprechen?

EGFR-Expression

 

Oxaliplatin

Ansprechen?

 

 

Cetuximab

Toxizität, Überleben?

Literaturreferenzen:

  • Kohne CH, Cunningham D, Di CF.
    Clinical determinants of survival in patients with 5-fluorouracil-based treatment for metastatic colorectal cancer: results of a multivariate analysis of 3825 patients.
    Ann Oncol 2002;13:308-317. PM:11886010
    [Medline]


  • Hecht JR, T. Trarbach, E. Jaeger, J. Hainsworth, R. Wolff, K. Lloyd, G. Bodoky, M. Borner, D. Laurent, C. Jacques.
    A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study in patients (Pts) with metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum receiving first-line chemotherapy with oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin and PTK787/ZK 222584 or placebo (CONFIRM-1).
    J Clin Oncol, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005:3
    [Abstract online]


  • Le Voyer TE, Sigurdson ER, Hanlon L.
    Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes analyzed: A secondary survey of intergroup trial INT-0089.
    J Clin Oncol 2003;21:2912-2919. PM:12885809
    [Medline]


  • Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ.
    Molecular predictors of survival after adjuvant chemotherapy for colon cancer.
    N Engl J Med 2001;344:1196-1206. PM:11309634
    [Medline]


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