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CUP-Syndrom: Ätiologie und Pathogenese

Autor/en: G. Hübner
Letzte Änderung: 09.05.2005

Die Datenlage zu den dem CUP-Syndrom zugrunde liegenden Mechanismen ist spärlich. Folgende Hypothesen zur Entstehung erscheinen plausibel:

  • Metastase von Primärtumor nicht unterscheidbar. Dies gilt insbesondere bei multiplen Leber- oder Lungenfiliae, wo klinisch mitunter nicht differenzierbar ist, ob eine der Läsionen den Primärtumor darstellt; z.B. Bronchialkarzinom bei multiplen Lungenmetastasen oder wenig differenziertes Cholangio- oder (seltener) hepatozelluläres Karzinom bei multiplen Lebermetastasen.
  • Proliferationsvorteil der Metastasen gegenüber dem Primärtumor.
  • Primärtumor unbemerkt entfernt (z.B. Naevus, Adenom, vorangehende Organresektion).
  • Spontanregression des Primärtumors.

Die Stammzelltheorie des Krebses (aktuelle Übersichten bei [Keith WN 2004] und [Trosko JE 2003] erlaubt einen Ansatz zur Erklärung dieser Phänomene: Bei der asynchronen Teilung der maligne transformierten Stammzelle entstehen weiterentwickelte Tochterzellen, die - z.B. aufgrund fehlender Proliferationsanreize durch die lokalen Wachstumsfaktoren - lokal nicht wachsen, jedoch metastasierungsfähig sind. Wenn sie an anderer Stelle ein günstiges Umfeld von Wachstumsfaktoren vorfinden, könnten sie dort Metastasen bilden.

Gezeigt werden konnten beim CUP-Syndrom chromosomale Charakteristika:

  • Häufungen von Veränderungen an Chromosom 1 [Bell CW 1989], wie sie bei zahlreichen weit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen vorliegen [Atkin NB 1986].
  • Vorliegen spezifischer Chromosomenimbalancen (bei kompetitiver Genomhybridisierung).
  • Häufig hohe Zahl von Chromosomenkopien [Hillen HF 2002] [Hübner G 2003].
  • Nur selten klonale Divergenz zum Primärtumor.

Diese Befunde legen die Vermutung nahe, dass durch die häufig rasch fortschreitende metastatische Progression beim CUP-Syndrom die Chancen einer klonalen Divergenz verringert sein könnten [Hillen HF 2002].

Ein spezifisches Muster aktivierter intrazellulärer Signalkaskaden liegt offenbar nicht vor. Es gibt jedoch folgende Hinweise:

  • Bevorzugte Expression einiger Onkogene [Briasoulis E 1998] [Pavlidis N 1995].
  • Eine Überexpression von p53 scheint in der Mehrzahl der Fälle nicht vorzuliegen [Bar-Eli M 1993] [Gottschlich S 2000].
  • Relativ geringe Expressionsrate für her2/neu, EGF-R, c-kit [Fizazi K 2003].
  • Studien über die Anwendung neuerer "Biologika" (z.B. Trastuzumab, Cetuximab, Imatinib, Gefitinib, Erlotinib, Bortezomib, Bevacizumab u.a.) beim CUP-Syndrom sind bisher nicht publiziert.

Eine aktuelle Übersicht geben [van de Wouw AJ 2003].

Literaturreferenzen:

  • Atkin NB.
    Chromosome 1 aberrations in cancer.
    Cancer Genet Cytogenet 1986;21:279-285. PM:3513945
    [Medline]


  • Bar-Eli M, Abbruzzese JL, Lee-Jackson D, Frost P.
    p53 gene mutation spectrum in human unknown primary tumors.
    Anticancer Res 1993;13:1619-1623. PM:8239543
    [Medline]


  • Bell CW, Pathak S, Frost P.
    Unknown primary tumors: establishment of cell lines, identification of chromosomal abnormalities, and implications for a second type of tumor progression.
    Cancer Res 1989;49:4311-4315. PM:2743318
    [Medline]


  • Briasoulis E, Tsokos M, Fountzilas G, Bafaloukos D, Kosmidis P, Samantas E, et al.
    Bcl2 and p53 protein expression in metastatic carcinoma of unknown primary origin: biological and clinical implications. A Hellenic Co-operative Oncology Group study.
    Anticancer Res 1998;18:1907-1914. PM:9677443
    [Medline]


  • Fizazi K, Voigt JJ, Lesimple T, et al.
    Carcinoma of unknown primary (CUP): are the tyrosine kinase receptors her-2, egf-r, and c-kit suitable targets for therapy?
    Proc ASCO 2003;3549.


  • Gottschlich S, Schuhmacher O, Gorogh T, Hoffmann M, Maune S.
    [Analysis of the p53 gene status of lymph node metastasis in the head and neck region in occult primary cancer].
    Laryngorhinootologie 2000;79:434-437. PM:11005098
    [Medline]


  • Hübner G, Rheinheimer M, Romanakis K, Zankl H.
    Cytogenetic analysis and comparative genome hybridization in carcinoma of unknown primary.
    Onkologie 2003;26:P1064.


  • Hillen HF, Claessen S, van Mierlo A, et al.
    Genetic analysis reveals evidence for a clonal relationship between multiple tumors in individual patients with unknown primary tumor.
    Proc ASCO 2002;A:1810.


  • Keith WN.
    From stem cells to cancer: balancing immortality and neoplasia.
    Oncogene 2004;23:5092-5094. PM:15107816
    [Medline]


  • Pavlidis N, Briassoulis E, Bai M, Fountzilas G, Agnantis N.
    Overexpression of C-myc, Ras and C-erbB-2 oncoproteins in carcinoma of unknown primary origin.
    Anticancer Res 1995;15:2563-2567. PM:8669824
    [Medline]


  • Trosko JE.
    The role of stem cells and gap junctional intercellular communication in carcinogenesis.
    J Biochem Mol Biol 2003;36:43-48. PM:12542974
    [Medline]


  • van de Wouw AJ, Jansen RL, Speel EJ, Hillen HF.
    The unknown biology of the unknown primary tumour: a literature review.
    Annals of Oncology 2003;14:191-196. PM:12562643
    [Medline]


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