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Fortgeschrittenes Mammakarzinom - Systemtherapie bei Fernmetastasierung: (Anti-)Hormontherapie

Autor/en: A.C. Regierer, K. Possinger
Letzte Änderung: 17.10.2005

Östrogene können sowohl Tumorwachstum auslösen als auch die Wachstumsgeschwindigkeit stimulieren.
Die Mutagenität wird allerdings nicht durch Östron oder Östradiol selbst hervorgerufen, sondern durch Stoffwechselprodukte, die auf dem sog. 4-Hydroxy-Abbauweg entstehen [Cavalieri EL 2004]. Auslösend sind Sauerstoffradikale und Stoffwechseladdukte, die mit der DNA Verbindungen eingehen können. Die entstehenden DNA-Schäden lösen zytogenetisch nachweisbare Gen-Mutationen aus, die den Weg zur malignen Transformation eröffnen. Im Rahmen der Krebszellweiterentwicklung kommt es zur Ausbildung von Östrogenrezeptoren, die ihrerseits bei Reaktion mit Östradiol die Proliferation verstärken.
Möglicherweise liegt die Präventionsmöglichkeit der Tumorentwicklung durch Tamoxifen zum Teil auch darin begründet, dass durch Tamoxifen die P450-Reduktase induziert und der potenziell DNA schädigende Abbauweg behindert wird.

Ziel der Anti-Hormontherapie ist die Ausschaltung der östrogenbedingten Wachstumsstimulation. Dies ist durch die gezielte Hemmung der Östrogenrezeptor-Funktion möglich. Bei der Reaktion von zellulären Östrogenrezeptoren mit Östradiol kommt es zu einer sog. Dimerisierung der Rezeptoren, d.h., 2 Östrogenrezeptoren lagern sich zusammen und können so ihre Funktionszonen AF1 und AF2 aktivieren. Nach Bindung der dimerisierten Rezeptoren an östrogenresponsive Elemente der DNA können sie dann über Reaktionen mit Koaktivatoren eine Stimulation der Zellproliferation bewirken [Howell A 2000].

Die Tumoren jüngerer Frauen sind zu etwa 1/3, bei älteren zu 2/3 hormonsensitiv. Das Ausmaß des Ansprechens auf antihormonelle Maßnahmen hängt im Wesentlichen ab von patientenbezogenen Faktoren wie

  • der Höhe des Östrogen- und insbesondere Progesteronrezeptorgehalts der Tumorzellen,
  • dem Alter bzw. Menopausenstatus der Patientinnen,
  • der Dauer des rezidivfreien Intervalls sowie
  • der Anzahl und Art der tumorös infiltrierten Organe.

Hohe therapeutische Effektivität antihormoneller Maßnahmen ist dementsprechend bei Patientinnen zu erwarten, die folgende Kriterien aufweisen:

  • positiver Hormonrezeptor-Status,
  • fehlende EGFR-Expression,
  • fortgeschrittenes Alter,
  • langes krankheitsfreies Intervall,
  • Primärmetastasierung in Haut, Weichteilen, Skelett,
  • noduläre Lungenmetastasierung.

Prinzipielle Möglichkeiten antihormoneller Behandlungsverfahren sind (s. auch Tab. 9.4):

  • Östrogen-Entzug - prämenopausal: Ovarektomie, GnRH-Analoga; postmenopausal: Aromatase-Inhibitoren.
  • Östrogenrezeptor-Blockade - SERM-(selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren)Substanzen.
  • Östrogenrezeptor-Reduktion - SERD-(selektive Östrogenrezeptor-Destruktoren)Substanzen; Gestagene.

Tab. 9.4: Zusammenstellung der gebräuchlichsten Medikamentengruppen zur Behandlung von östrogensensitiven Tumoren

GnRH-Analoga

SERM

Buserelin

Tamoxifen

Goserelin

Toremifen

Leuprorelin

 

Aromatase-Inhibitoren

SERD

Exemestan

Fulvestrant

Anastrozol

Gestagene

Letrozol

Medroxyprogesteronacetat

 

Megestrolacetat

Operative ablative hormonelle Behandlungsmaßnahmen (Hypophysektomie, Adrenalektomie) sind in Anbetracht der Möglichkeit medikamentöser Behandlungsverfahren nicht mehr indiziert. Lediglich die Ovarektomie besitzt noch einen gewissen Stellenwert.

GnRH-Analoga

Die Isolierung und Strukturanalyse von GnRH führte zur gezielten Entwicklung von agonistischen Substanzen wie Buserelin, Goserelin, Triptorelin und Leuprolide, die eine reversible medikamentöse Kastration ermöglichen.
Die Langzeitanwendung von GnRH-Analoga bedingt bei prämenopausalen Patientinnen innerhalb von wenigen Wochen einen signifikanten Abfall der Östrogenspiegel auf postmenopausale Werte.
Initial kommt es allerdings kurzfristig zu einer erhöhten LH- und Östradiolausschüttung. Tumorprogressionen, wie sie hierunter bei Patienten mit Prostatakarzinomen beobachtet werden, sind bei Patientinnen mit Mammakarzinomen bisher nicht nachgewiesen worden.

GnRH-Analoga bedingen auch eine Suppression der Prolaktinsekretion und eine Reduktion der Prolaktinrezeptor-Synthese. Durch Ankopplung an spezifische zelluläre GnRH-Rezeptoren wirken GnRH-Analoga in vitro durch die Beeinflussung lokaler Wachstumsfaktoren proliferationshemmend. Die klinische Bedeutung dieser Proliferationshemmung ist als gering einzustufen.

GnRH-Analoga werden in der Regel als erste palliative Behandlungsmaßnahme bei prämenopausalen Patientinnen mit hormonsensitivem Brustkrebs eingesetzt. In den USA wird häufig die Gabe von Antiöstrogenen als erste Behandlungsmaßnahme vorgezogen. Allerdings kann es hierunter zu einem sehr starken Anstieg der Östrogenspiegel im Blut und zum Auftreten von polyzystischen Ovarien kommen.

Durch die kombinierte Gabe von GnRH-Analoga und Tamoxifen scheinen sich die besten Therapieergebnisse erzielen zu lassen [Klijn JG 2001]. Eine Meta-Analyse zeigte, dass dies insbesondere für Patientinnen mit Knochen- und viszeralen Metastasen gilt. Bei Patientinnen mit Weichteilmetastasen erwies sich die alleinige Gabe von GnRH-Analoga gleich günstig wie die Kombination mit Tamoxifen.

Nebenwirkungen einer GnRH-Therapie sind bei prä- und perimenopausalen Patientinnen als Zeichen des Östrogenentzugs Hitzewallungen und Libidominderung. Darüber hinaus finden sich Nebenwirkungen wie Übelkeit, trockene Vagina, Hypotonus, Depressionen und Schlafstörungen.

Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM, Antiöstrogene)

Alle SERM-Substanzen bedingen eine Proliferationsminderung hormonsensitiver Tumorzellen. Darüber hinaus besitzen sie von Substanz zu Substanz unterschiedliche Wirkungen auf das proliferative Verhalten von Endometriumzellen, den Cholesterinstoffwechsel, den Knochenstoffwechsel und auf die Blutgerinnung (s. Abb.).

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Abb.: Unterschiedliche Angriffspunkte und Wirkungsweisen von selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM), hier am Beispiel von Tamoxifen.

Die Verträglichkeit von SERM-Substanzen ist gut. An Nebenwirkungen können geringe gastrointestinale Beschwerden wie Völlegefühl, Übelkeit und Erbrechen sowie Trockenheit der Schleimhäute, Vaginitis, Ödeme, Hitzewallungen, Depressionen und Gewichtszunahme auftreten. Selten kommt es zu passageren Thrombo- und Leukopenien, behandlungsbedürftigen Hyperkalzämien und Retina- bzw. Korneaschädigungen.

Tamoxifen

Die Alkylaminoethoxy-Seitenkette von Tamoxifen bindet kompetitiv an den Östrogenrezeptor und unterdrückt die östradiolspezifische Zellstoffwechselstimulation. In der Folge werden die Tumorzellen in der frühen G1-Phase des Zellzyklus arretiert, was zu einer Minderung der Proliferationsrate bzw. Abnahme des S-Phasenanteils führt.
Tamoxifen behindert die Desulfatierung von Östrogenen und führt so zu einer signifikanten Minderung des Östradiolangebotes. Durch die Steigerung der Synthese des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) wird die Konzentration des freien Steroids vermindert.
Tamoxifen bedingt eine vermehrte Produktion des wachstumshemmenden Faktors TGF-beta (transforming growth factor β) bei gleichzeitiger Verringerung wachstumsfördernder Faktoren wie TGF-alpha und IGF1 (insuline-like growth factor).

Toremifen, Droloxifen, Raloxifen

Die Antiöstrogene Toremifen oder Droloxifen zeigen letztlich die gleiche therapeutische Effektivität wie Tamoxifen. Ihre östrogene Restwirkung ist etwas geringer, sodass spekulativ die Risiken für eine Thromboseneigung, eine fokale noduläre Hyperplasie der Leber und eine Endometriumkarzinom-Entwicklung geringer einzustufen sind.

Raloxifen ist nur zur Behandlung und Prophylaxe der Osteoporose zugelassen. Neben seiner günstigen Wirkung auf das Knochensystem ist insbesondere die fehlende Stimulation des Endometriumgewebes und damit die Reduktion der Gefahr einer Endometriumkarzinom-Entwicklung von klinischer Bedeutung. Die Erfahrungen mit Raloxifen bei der Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinomen sind bisher gering, sodass der therapeutische Einsatz beim Mammakarzinom derzeit nicht gerechtfertigt ist.

Selektive Östrogenrezeptor-Destabilisatoren (SERD)

Fulvestrant ist eine steroidale SERD-Substanz, der Östrogen-agonistische Aktivitäten fehlen. Fulvestrant behindert die Dimerisierung der Östrogenrezeptoren. Die aktiven Funktionszentren der Östrogenrezeptoren AF1 und AF2 werden blockiert und es kommt zu einer verstärkten Metabolisierung von Östrogenrezeptoren. Dies bewirkt eine signifikante Absenkung des zellulären Östrogenrezeptor-Gehaltes [Robertson JF 2001].
Durch die Minderung des Östrogenrezeptor-Gehaltes tritt in der Folge auch eine signifikante Verminderung des Progesteronrezeptor-Gehaltes auf.

Die klinische Wirksamkeit von Fulvestrant wurde bei postmenopausalen, tamoxifenvorbehandelten Patientinnen in 2 großen randomisierten Studien mit Anastrozol verglichen. Die Effektivität entsprach der von Anastrozol ( [Robertson JF 2003], s. Tab. 9.5 in dem Buch "Mammakarzinom", S. 96, Deutscher Ärzte-Verlag 2005). Die Nebenwirkungen waren ebenfalls gleich gering. Signifikant seltener fanden sich allerdings Gelenkbeschwerden.

In der Erstlinientherapie zeigte sich Fulvestrant ebenfalls äquieffektiv im Vergleich zu Tamoxifen ( [Howell A 2004], s. Tab. 9.6 in dem Buch "Mammakarzinom", S. 97, Deutscher Ärzte-Verlag 2005). Signifikant seltener traten unter Fulvestrant Hitzewallungen auf.

Fulvestrant lässt die Endometriumproliferation unbeeinflusst. Es ist nicht kreuzresistent gegenüber Tamoxifen oder Anastrozol. Es wird einmal monatlich intramuskulär injiziert. Der Wirkspiegel liegt nach 2-3 Monaten im Steady-State-Bereich.

Aromatasehemmer

Aromatase ist ein Enzym der Östrogensynthese, welches in der Postmenopause die Umwandlung von Androstendion und Testosteron in Östron und Östradiol katalysiert. Aromatasehemmer hemmen diesen Stoffwechsel, wodurch der Östrogenspiegel gesenkt wird. Aromataseaktivität wurde in verschiedensten Körpergeweben (Plazenta, Leber, Fettgewebe) und auch im Tumorgewebe nachgewiesen.

Man unterscheidet zwischen steroidalen (Typ I) und nicht steroidalen Aromatasehemmern (Typ II). Steroidale Aromatasehemmer wie z.B. Exemestan sind Derivate des Androstendions. Sie binden irreversibel an das katalytische Zentrum und konkurrieren dort mit den natürlichen Substraten.

Die nicht steroidalen Inhibitoren wie das unspezifische Aminoglutethimid oder die neueren Triazolderivate Letrozol und Anastrozol binden hingegen reversibel das Eisenatom im Porphyrin des spezifischen Koenzyms Cytochrom P-450.

Aminoglutethimid (AG), der Aromatasehemmer der ersten Generation, ist inzwischen klinisch vollständig durch neuere, spezifische Aromatasehemmer wie Exemestan, Anastrozol oder Letrozol ersetzt worden. Sie hemmen die Östrogensynthese erheblich stärker als AG. Gleichzeitig lassen sie im Gegensatz zu AG die Kortikoid- und Mineralkortikoidsynthese nahezu unbeeinflusst.

Letrozol, Anastrozol und Exemestan erwiesen sich klinisch in randomisierten Studien dem Gestagen Megestrolacetat sowohl hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit als auch der Verträglichkeit als überlegen ( [Namer M 2002], s. Tab. 9.7 in dem Buch "Mammakarzinom", S. 99, Deutscher Ärzte-Verlag 2005).

Jüngere Untersuchungen zeigten, dass spezifische Aromatasehemmer mindestens gleichwertig, in einigen Studien sogar signifikant effektiver als Tamoxifen sind ( [Namer M 2002], s. Tab. 9.8 in dem Buch "Mammakarzinom", S. 99, Deutscher Ärzte-Verlag 2005). Diese Unterschiede wirken sich bei Patientinnen, die eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen erhalten hatten, am stärksten aus.

Die eindrucksvollsten Behandlungsergebnisse zugunsten der Aromatasehemmer ließen sich beim Vergleich der Wirksamkeit von Letrozol und Tamoxifen zeigen [Mouridsen H 2003].

Die Gabe von Letrozol führte zu

  • signifikant höheren Ansprechquoten,
  • einer erheblich längeren Zeit bis zur Tumorprogression,
  • einer längeren Zeit der Stabilisierung des körperlichen Leistungsindex und
  • einer längeren Zeitspanne bis zur Einsatznotwendigkeit einer zytostatischen Therapie.

Die Überlebenszeit war bei den Patientinnen, bei denen kein Cross-over durchgeführt wurde, nach Letrozol signifikant länger als nach Tamoxifen. Bei Patientinnen mit Cross-over ließ sich kein Überlebensvorteil mehr nachweisen.

Aufgrund der insgesamt günstigeren Behandlungsergebnisse wurden Aromatasehemmer die Therapie der ersten Wahl bei postmenopausalen Patientinnen mit metastasierten, hormonsensitiven Mammakarzinomen.

Gestagene

Gestagene mindern durch Hemmung der Östrogenrezeptor-Synthese den stimulierenden Einfluss der Östrogene auf das Tumorzellwachstum. Unter Gestagengabe kommt es weiterhin über eine verminderte hypophysäre Inkretion von FSH, LH und ACTH zu einer Absenkung der Cortisol-, DHEAS-, Androstendion-, Testosteron-, Östron-, Östradiol- und Östronsulfatspiegel im Blut.

Gestagene reagieren auf zellulärer Ebene vornehmlich mit Progesteronrezeptoren, besitzen aber auch Affinität zu Kortikoid- und Androgenrezeptoren. Sie können zu einem Absinken der Schilddrüsenhormonspiegel (T3, T4) im Blut führen.

Prinzipielle Wirkungsunterschiede bestehen zwischen Medroxyprogesteronacetat (MPA 300-1.000 mg p.o.) und Megestrolacetat (MA 160-200 mg p.o.) nicht. Die systemischen Nebenwirkungen sind ebenfalls gleich. Sie umfassen die Entwicklung einer Facies lunata, vermehrtes Schwitzen, Völlegefühl, Obstipation, Gewichtszunahme, Tremor, Muskelkrämpfe, Dyspnoe, Depressionen, Verwirrtheitszustände, Vaginalblutungen, Phlebitis, Pruritus, Thromboseneigung und Lungenembolien.

Aufgrund ihrer appetitsteigernden, schmerzlindernden und leicht euphorisierenden Wirkung wird die hoch dosierte Gestagentherapie bei fortgeschrittener Erkrankung empfohlen.

Östrogene

Hoch dosierte Östrogentherapien führen bei postmenopausalen Patientinnen zu ähnlichen Behandlungsergebnissen wie Tamoxifen und sind auch nach multiplen hormonellen Therapiemaßnahmen noch wirksam. Die Nebenwirkungen sind allerdings deutlich vermehrt.

Hormonelle Therapiestrategie

Bei hormonsensitiven Tumoren sollte immer eine Hormontherapie erwogen werden. Es gibt derzeit keine Hinweise dafür, dass Überlebenszeiteinbußen auftreten, wenn in palliativer Behandlungssituation mit Hormontherapien begonnen wird. Bei älteren Patientinnen scheint sogar ein Überlebensvorteil zu bestehen.
Allerdings fehlen große randomisierte Studien, die klar belegen würden, dass die empirisch gewonnene Vorgehensweise - Behandlungsbeginn mit Hormontherapie und erst nach Ausschöpfung hormoneller Therapiemaßnahmen Einsatz einer zytostatischen Behandlung - die tatsächlich günstigere Vorgehensweise ist. Wurde Tamoxifen adjuvant eingesetzt, so ist bei Auftreten von Fernmetastasen die Gabe von Aromatasehemmern (Letrozol, Anastrozol) die Therapie der Wahl.

Bei weiterer Progression nach passagerem Ansprechen oder einem Krankheitsstillstand von mehr als 3 Monaten kommen entweder Fulvestrant oder steroidale Aromatasehemmer (Exemestan) in Betracht. Bei anhaltendem Fortschreiten sollte dann auf Gestagene (MPA, MA) übergegangen werden.

Der Wechsel zu Zytostatikatherapien sollte nach primärer Progression unter einer antihormonellen Behandlung erfolgen (vgl. Algorithmus (Abbildung) in dem Dokument "Metastasierte Situation: Behandlungsabfolge").

Literaturreferenzen:

  • Cavalieri EL, Rogan EG.
    A unifying mechanism in the initation of cancer and other diseases by catechol quinones.
    Anm NY Acad Sei 2004;1028:247-257. PM:15650250
    [Medline]


  • Howell A, Osborne CK, Morris C, et al.
    ICI 182,780 (Faslodex): development of a novel, "pure" antiestrogen.
    Cancer 2000;89:817-825. PM:10951345
    [Medline]


  • Howell A, Robertson JF, Abram P, et al.
    Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial.
    J Clin Oncol 2004; 22:1605-1613.PM:15117982
    [Medline]


  • Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F, et al.
    Combined tamoxifen and luteinizing hormo-ne-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomized trials.
    J Clin Oncol 2001;19:343-353. PM:11208825
    [Medline]


  • Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al.
    Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group.
    J Clin Oncol 2003;21:2101-2109. PM:12775735
    [Medline]


  • Namer M.
    New directions in hormone therapy for metastatic breast cancer.
    Ann Oncol 2002;13:69-72. PM:12401669
    [Medline]


  • Robertson JF, Nicholson RI, Bundred NJ, et al.
    Comparison of the short-term biological effects of 7alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluo-ropentylsulfinyl)-nonyl]estra-1,3,5, (10)-triene-3,17beta-diol (Faslodex) versus tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer.
    Cancer Res 2001;61:6739-6746. PM:11559545
    [Medline]


  • Robertson JF, Osborne CK, Howell A, et al.
    Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women: a prospective combined analysis of two multicenter trials.
    Cancer 2003;98:229-238. PM:12872340
    [Medline]


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