Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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8.1 Chemotherapie der akuten myeloischen Leukämie

Autor/en: M. Schaich, G. Ehninger
Letzte Änderung: 01.07.2008

Die akute myeloische Leukämie (AML) stellt heutzutage große Anforderungen an die Therapie, deren Komplexität in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat. Die Entwicklung neuer Substanzen und Therapieverfahren schreitet rasch voran, was dem behandelnden Arzt zum einen eine erfreuliche Erweiterung des therapeutischen Spektrums bietet, zum anderen jedoch den gezielten Einsatz im Rahmen klinischer Entscheidungspfade erfordert. Weiterhin ist die AML nach wie vor eine Erkrankung, bei der für große Patientengruppen bislang keine Standardtherapie etabliert werden konnte, was die Notwendigkeit der Behandlung von Patienten mit AML innerhalb von prospektiven klinischen Studien unterstreicht. Die erzielten Fortschritte in der Therapie der AML sind überwiegend ein Verdienst solcher Therapiestudien, die in Deutschland zurzeit von 4 aktiven Studiengruppen angeboten werden.

Die Therapie der AML sollte wann immer möglich im Rahmen einer laufenden Therapiestudie und an einem hämatologisch-onkologisch erfahrenen Zentrum erfolgen.

8.1.1 Zeitpunkt

Man unterscheidet zwischen einer First- und einer Second-line-Chemotherapie (s. Kap. 8.6). Die First-line-Therapie (oder Primärtherapie) wird nach Diagnosestellung bei der chemotherapienaiven AML durchgeführt. Die Second-line-Therapie kommt nach Gabe der First-line-Therapie bei ungenügendem Ansprechen, also bei Therapierefraktärität zum Einsatz. Die nachfolgenden Ausführungen beziehen sich auf die First-line-Therapie.

8.1.2 Intention

Die Chemotherapie ist nach wie vor die Basis der AML-Therapie. Seit der Einführung des Cytosin-Arabinosids (ARA-C) in den 1960er Jahren [Freireich EJ 1987] hat sich die Prognose insbesondere der jüngeren Erwachsenen mit AML durch die Kombination des ARA-C mit anderen zytotoxischen Substanzen und die Entwicklung intensiver Therapieschemata kontinuierlich verbessert. Die immer intensiveren Protokolle erforderten natürlich auch eine verbesserte supportive Therapie, um die Phasen der chemotherapieinduzierten Zytopenie und die z.T. erheblichen anderen Nebenwirkungen zu beherrschen.

Diese Intensivierung der Chemotherapie geschah vor allen Dingen unter der klassischen, der kurativen Intention. Diese hat zum Ziel, dass der so behandelte Patient nach Erreichen einer kompletten Remission dauerhaft krankheitsfrei bleibt, also geheilt ist. Dies setzt das Erreichen einer kompletten hämatologischen Remission (Complete Remission, CR) der Erkrankung voraus.

Eine CR definiert sich nach stattgehabter Regeneration des peripheren Blutbildes (>1000 Neutrophile/µl und >/= 100 000 Thrombozyten/µl) durch das Vorliegen von <5% Blasten ohne Auer-Stäbchen im Knochmark und ohne Nachweis von Blasten im peripheren Blut oder extramedulläre Leukämiemanifestationen [Cheson BD 2003].

Die hämatologische CR entspricht einer Reduktion der Tumormasse um etwa 3 log-Stufen.

Kann aufgrund der Konstitution, des Alters oder der Begleiterkrankungen des Patienten eine solche intensive, kurative Chemotherapie nicht durchgeführt werden, kann eine Chemotherapie auch unter palliativer Intention erfolgen. Man versucht hierbei mit möglichst nebenwirkungsarmen Dosierungen von Chemotherapeutika die Erkrankung so lange wie möglich zu kontrollieren und krankheitsspezifische Nebenwirkungen zu vermeiden. Die Erkrankung ist unter dieser therapeutischen Intention meist zu jeder Zeit noch nachweisbar, und eine Heilung des Patienten ist nicht möglich. Deshalb steht hier die Lebensqualität des Patienten ganz im Vordergrund.

8.1.3 Zytostatika

Im Folgenden werden die am häufigsten in der Primärtherapie der AML verwendeten Zytostatika mit Wirkungsmechanismen und wichtigsten Nebenwirkungen genannt. Die Intensität der Nebenwirkungen variiert bei den einzelnen Substanzen und ist selbstverständlich von den Dosierungen abhängig. Weitere Informationen sollten den Fachinformationen entnommen werden.

Cytosin-Arabinosid (ARA-C)

Das wahrscheinlich effektivste Medikament bei der Chemotherapie der AML ist das Cytosin-Arabinosid, kurz ARA-C. Es ist ein Antimetabolit und ein Analog des Nukleotids Cytosin. Intrazellulär erfolgt die Umwandlung zu ARA-C-Triphosphat (ARA-CTP). Dieses ARA-CTP wird dann anstelle des natürlichen Analogs in die DNA der Zellen eingebaut und verursacht so den Zelltod. Ein weiterer zytotoxischer Effekt betrifft die Hemmung von DNA-Polymerasen, was zu einer Blockierung der DNA-Replikation und -Reparatur führt. Demnach kann ARA-C nur in der DNA-Synthesephase wirken, sodass das Proliferationsverhalten der Zielzellen von entscheidender Bedeutung ist. Eine prolongierte ARA-C-Exposition der Zellen kann dabei die Einbaurate in die DNA erhöhen und somit die Wirkung verstärken. Hieraus leitet sich die Standarddarreichungsform des ARA-C als 24-stündige i.v. Dauerinfusion in einer Dosierung von 100 mg/m²KOF ab. Die hochdosierte ARA-C-Gabe erfolgt in der Regel als 2-stündige i.v. Infusion mit einmal oder 2-mal täglicher Gabe. Die Inaktivierung des ARA-CTP geschieht durch Umwandlung zu Uracilarabinosidmonophosphat (ARA-UMP) bzw. Uracilarabinosid (ARA-U) [Riva CM 1985] [Rustum YM 1987].

Die wichtigsten Nebenwirkungen des ARA-C sind neben der Myelosuppression Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Durchfall, grippeähnliche Symptome und Leberfunktionsstörungen. Bei hochdosierter ARA-C-Gabe können zusätzlich Konjunktivitis, Photophobie und erythematöse oder papulöse Exantheme, v.a. palmar und plantar, beobachtet werden. Weiterhin können bei höheren ARA-C-Dosierungen ein toxisches Lungenödem und zentralnervöse Symptome auftreten. Letztere bestehen insbesondere in zerebellären Störungen mit Dysdiadochokinese oder Ataxie, aber auch in Krampfanfällen und Leukenzephalopathien.

Anthrazykline

Anthrazykline wie Daunorubicin oder Doxorubicin wurden ungefähr zur gleichen Zeit wie ARA-C in die Chemotherapie der AML eingeführt. Es handelt sich um aus Streptomycesarten isolierte zytostatisch wirksame Antibiotika. Anthrazykline hemmen u.a. die Wirkung der Topoisomerase II. Dieses Enzym induziert reversible Doppelstrangbrüche, um die Torsionsspannung der DNA während der Replikationsphase aufzuheben. Durch eine Stabilisierung der Topoisomerase II induzieren die Anthrazykline also Strangbrüche der DNA [Booser DJ 1994].

Anthrazykline sind klassische Multi-drug-resistance-(MDR-)Zytostatika. Das bedeutet, dass leukämische Blasten durch eine Überexpression der Zytostatikapumpe p-Glykoprotein resistent gegen diese Medikamente sein können. Dieses p-Glykoprotein, das Genprodukt des MDR1-Gens, pumpt aktiv zytotoxische Substanzen, zu denen auch die Epipodopyllotoxine und Vincristin gehören, aus den Zellen, sodass die Substanzen nicht ihre volle Wirkung entfalten können [Ambudkar SV 1999].

Die klassischen Nebenwirkungen der Anthrazykline sind Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen sowie Stomatitis. Da Daunorubicin das geringere Stomatitispotenzial aufweist, hat es sich in der AML-Therapie gegenüber Doxorubicin durchgesetzt. Eine dosislimitierende Toxizität stellt die Kardiomyopathie dar.

Das am häufigsten eingesetzte alternative Anthrazyklin ist Idarubicin. Der aktive Metabolit, das Idarubicinol, hat eine lange Halbwertszeit und ist ein deutlich schwächeres p-Glykoprotein-Substrat, sodass in manchen Studien eine Überlegenheit des Idarubicin gegenüber Daunorubicin bei der Therapie der AML diskutiert wird [Berman E 1991].

Mitoxantron

Mitoxantron ist ein synthetisches Anthrachinonderivat. Es wirkt durch Interkalation in die DNA und durch die nachfolgenden Quervernetzungen und Strangbrüche der DNA zytotoxisch. Weiterhin hemmt es die Topoisomerase II [Ehninger G 1990]. Die Nebenwirkungen sind denen der Anthrazykline vergleichbar. Dosislimitierend ist auch hier die Kardiotoxizität.

Amsacrin (m-AMSA)

Amsacrin (4,9-acridinyl-methanosulfon-m-aniside) ist ein synthetisches Aminocrinidinderivat, das in die DNA interkaliert und die Topoisomerase II hemmt. Es ist nicht kreuzresistent mit Anthrazyklinen. Seine Wirksamkeit ist mit der der Anthrazykline bei der Therapie der AML vergleichbar [Jehn U 1991]. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Phlebitis, Leberfunktionsstörungen sowie Kardiotoxizität. Auch wurden unter der Therapie mit Amsacrin vereinzelt Krampfanfälle beobachtet.

6-Thioguanin (6-TG)

Thioguanin ist ein 6-Thiopurinanalog der natürlich vorkommenden Purinbasen Guanin und Hypoxanthin. Es inhibiert die Purinbiosynthese und wird in die DNA eingebaut, wo es dann zu Strangbrüchen kommt. Weiterhin findet ein Einbau in die RNA statt. Der so veränderte RNA-Strang kann dann nicht mehr abgelesen werden [Elgemeie GH 2003].

Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen und Hepatotoxizität. Letztere kann sich insbesondere auch als venookklusive Erkrankung äußern.

Etoposid (VP-16)

Etoposid ist ein semisynthetisches Derivat des Epipodophyllotoxins. Es hemmt wie die Anthrazykline die Topoisomerase II und führt so zu Strangbrüchen der DNA [O’Dwyer PJ 1985]. An Nebenwirkungen können Übelkeit, Erbrechen und Haarausfall auftreten. Dosislimitierend sind Myelotoxizität und Stomatitis.

Fludarabin

Fludarabin ist ein fluoriertes Derivat des Nukleosidanalogons 9-β-D-arabinofuranosyladenin (Ara-A). Es wird intrazellulär zu einem aktiven Triphosphatderivat umgewandelt, das sowohl die Ribonukleotidreduktase als auch die DNA-Polymerase α und die DNA-Primase hemmt. Weiterhin wird Fluoro-Ara-ATP in die DNA inkorporiert [Plunkett W 1993].

Die dosislimitierende Nebenwirkung ist die Myelotoxizität. Daneben können Fieber, Schüttelfrost und Infektanfälligkeit auftreten.

8.1.4 Therapieablauf

In der konventionellen Terminologie wird die AML-Therapie in Phasen aufgeteilt. Es wird zwischen einer Induktionstherapie und einer Konsolidations- bzw. Postremissionstherapie unterschieden. Innerhalb moderner Therapiekonzepte verschwimmen diese Grenzen jedoch zunehmend, da im Rahmen von risikoadaptierten Protokollen für einzelne Subgruppen neue Wege beschritten werden, die zu einer Auflösung des konventionellen Therapieprozedere führen und Therapieelemente der klassischen Konsolidationstherapie in die Induktionsphase verschoben werden.

Insgesamt besteht die Chemotherapie in kurativer Intention heutzutage aus insgesamt 4 oder 5 intensiven Therapiekursen.

Die Induktionstherapie dient der deutlichen Reduktion der Tumorlast und damit dem Erreichen einer CR.

Die Induktionstherapie besteht in der Regel aus 2 Zyklen einer intensiven Kombinationschemotherapie. Diese schließt in jedem Fall ARA-C mit ein. Als Kombinationspartner wird meist ein Anthrazyklinderivat verwendet. Gängige Praxis sind aber auch Kombinationen mit Mitoxantron, Tioguanin, Etoposid oder Fludarabin. Mit diesen Therapiezyklen wird eine Knochenmarkaplasie und idealerweise eine deutliche Reduktion der Tumormasse erzielt. Grundsätzlich wird, um eine ausreichende Dosisdichte zu gewährleisten, mit dem zweiten Zyklus 21 Tage nach Beginn des ersten Zyklus begonnen, unabhängig von der Regeneration des peripheren Blutbildes. Dies setzt natürlich eine optimale supportive Begleittherapie des Patienten voraus. Eine frühere Gabe des zweiten Zyklus wird bei einer unzureichenden Blastenreduktion durch den ersten Zyklus notwendig. Dieses Therapieansprechen auf den ersten Zyklus der Induktionstherapie wird am Tag 15 nach Beginn des ersten Therapiezyklus durch eine Knochenmarkaspiration in der Phase der Aplasie evaluiert. Finden sich im Rahmen dieser Knochenmarkfrühpunktion noch mehr als 10% Blasten, sollte der zweite Zyklus vorgezogen werden. Eine Verzögerung des zweiten Zyklus stellt eine Ausnahme dar und bleibt Situationen vorbehalten, die eine Fortsetzung der Therapie unmöglich machen.

Die endgültige Beurteilung des Therapieerfolgs geschieht nach der Regeneration der Hämatopoese nach dem zweiten Zyklus der Induktionstherapie. Bei Vorliegen einer CR wird die Therapie mit der sog. Postremissions- oder Konsolidationstherapie fortgesetzt.

Ziel der Konsolidationstherapie ist es, ein Rezidiv der AML dauerhaft zu verhindern.

Optionen für die Konsolidationstherapie stellen die Chemotherapie sowie die allogene und die autologe Stammzelltransplantation dar. Die konsolidierende Chemotherapie besteht meist aus 2-3 repetitiven, intensiven Therapiezyklen, mit denen bei möglichst niedriger Toxizität ein maximaler Effekt erzielt werden soll. Das Prinzip hierbei ist eine Minimierung der residuellen Tumorlast, ohne dabei resistente Subklone zu selektieren. Dies kann durch die Hinzunahme neuer Substanzen oder durch eine Steigerung der Dosis von bereits im Rahmen der Induktionstherapie verwendeten Substanzen erfolgen. Das wichtigste Medikament hierbei ist - wie auch bei der Induktionstherapie - das ARA-C. Es wird in der Konsolidation hochdosiert entweder als Einzelsubstanz oder in Kombination z.B. mit Mitoxantron oder Amsacrin eingesetzt. Anders als bei der Induktionstherapie wird nach jedem Zyklus der Konsolidation die hämatologische Regeneration und mit ihr das Erreichen der CR-Kriterien abgewartet, bevor mit dem nächsten Zyklus begonnen wird. Die Therapie ist insgesamt so intensiv, dass jeweils eine signifikante Zytopenie erreicht wird. Diese wird meist von Zyklus zu Zyklus länger, sodass nicht selten eine andauernde Zytopenie das Fortschreiten im Therapieplan verhindert. Nach in der Regel maximal 3 intensiven Konsolidationszyklen ist dann die Chemotherapie der AML beendet.

Eine Erhaltungstherapie erbringt gegenüber einer intensiven Konsolidationstherapie keinen Überlebensvorteil [Miyawaki S 2005], hat aber den Nachteil, dass sie über einen wesentlich längeren Zeitraum hinweg durchgeführt werden muss.

Eine Erhaltungstherapie wird bei der AML außerhalb von Studien nicht mehr durchgeführt.

Ausnahmen hiervon sind die akute Promyelozytenleukämie oder ältere Patienten, denen eine intensive Konsolidationstherapie nicht zugemutet werden kann.

8.1.5 Standardtherapie

Eine Standardtherapie ist bislang lediglich für Patienten in einem Alter von 60 Jahren oder jünger ohne Hochrisiko etabliert. Für jüngere Hochrisikopatienten ist das Therapieergebnis einer Standardtherapie nach wie vor so schlecht, dass hier im Rahmen von Studien alternative Therapieschemata evaluiert werden müssen. Gleiches gilt für die meisten älteren Patienten, denen eine intensive Standardtherapie, vergleichbar der bei jüngeren Patienten, aufgrund des Allgemeinzustandes oder bestehender Komorbiditäten nicht zugemutet werden kann. Die folgenden Ausführungen beziehen sich deshalb überwiegend auf jüngere AML-Patienten.

Induktionstherapie

Als Standard gilt nach wie vor eine Doppelinduktionstherapie mit 2 Zyklen der Kombination aus ARA-C und einem Anthrazyklin.

ARA-C wird dabei in einer Dosierung von 100 mg/m²KOF/Tag über 7 Tage als Dauerinfusion gegeben. Als Anthrazyklin wird bei Patienten unter 60 Jahren meist Daunorubicin in einer Dosierung von 60 mg/m²KOF/Tag über 3 Tage eingesetzt. Mit diesem sog. 3+7-Schema wird bei bis zu 75% der AML-Patienten eine CR erreicht [Mayer RJ 1994]. Zur Frage des optimalen Anthrazyklins gibt es uneinheitliche Daten. In den 1990er-Jahren verglichen 3 große US-amerikanische Studien im Rahmen der Induktionstherapie Daunorubicin (3-mal 45-50 mg/m²KOF/Tag) mit Idarubicin (3-mal 12-13 mg/m²KOF/Tag), jeweils in Kombination mit ARA-C. Die Remissionsraten waren nach Idarubicingabe höher als nach Verabreichung von Daunorubicin, wobei nur bei 2 Studien knapp ein Signifikanzlevel erreicht wurde [Berman E 1991] [Vogler WR 1992] [Wiernik PH 1992]. Systematische Analysen fanden jedoch keine klare Evidenz für eine Überlegenheit des Idarubicins in äquitoxischen Dosierungen. Gleiches gilt auch für Mitoxantron [Wheatley K 1998].

Weiterhin kann die CR-Rate durch die Einführung von Hochdosis-ARA-C [Bishop JF 1996] [Weick JK 1996] oder einer dritten Substanz [Hann IM 1997] wie z.B. Etoposid oder Tioguanin nicht weiter verbessert werden. Demgegenüber ließ sich jedoch für Hochrisikopatienten, die Hochdosis-ARA-C (18 g/m²KOF) im Rahmen der Induktion erhielten, ein Überlebensvorteil nachweisen [Büchner T 1999]. Da die Patienten in dieser Studie jedoch während der Konsolidation kein Hochdosis-ARA-C erhielten, muss offen bleiben, ob dieser Vorteil nicht auch durch Hochdosis-ARA-C im Rahmen der Konsolidation hätte erreicht werden können.

Zusammenfassend konnte die von Mayer im Jahre 1994 berichtete Remissionsrate von 75% bei jüngeren AML-Patienten mit keinem anderen Induktionsschema verbessert werden.

Deshalb wurde das oben beschriebene 3+7-Schema mit Daunorubicin und ARA-C in Standarddosis auch von der deutschen AML-Intergroup als Induktionstherapie für den gemeinsamen Standardarm der jüngeren Patienten verwendet [Büchner T 2002].

Die akute Promyelozytenleukämie, FAB-Subtyp M3 mit t(15;17), stellt therapeutisch eine Ausnahme dar. Hier kann allein mit der Gabe von All-trans-Retinolsäure (ATRA) in einer Dosierung von 45 mg/m²KOF/Tag eine Ausdifferenzierung der unreifen Zellen und damit eine Remission erreicht werden. Mit der Kombination aus ATRA und einem Anthrazyklin werden Remissionsraten von 85-95% erreicht [Sanz MA 2004].

Schließlich konnte auch durch den Einsatz von Wachstumsfaktoren wie Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (Granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) innerhalb der Induktionstherapie als Stimulation der Blasten zum Eintritt in den Zellzyklus, um diese sensitiver für eine Chemotherapie zu machen, die CR-Rate nicht verbessert werden. Allerdings ließ sich in einer Studie für Standardrisikopatienten durch dieses "Priming" eine Verbesserung der Überlebenszeit für Patienten in CR nachweisen [Lowenberg B 2003].

Konsolidationstherapie

Im Gegensatz zur Induktionstherapie sind der optimale Umfang und die Zusammensetzung der Konsolidationschemotherapie weit weniger klar.

Die bislang besten Therapieergebnisse für Patienten unter 60 Jahren wurden mit 3 Konsolidationszyklen bestehend aus alleinigem Hochdosis-ARA-C in einer Gesamtdosis von jeweils 18 g/m²KOF pro Zyklus nach vorangegangener Standardinduktionstherapie beschrieben.

In einem Vergleich von Hochdosis-ARA-C in einer Einzeldosis von 3 g/m²KOF mit einer Intermediärdosis (400 mg/m²KOF) und einer Standarddosis (100 mg/m²KOF) erbrachte Hochdosis-ARA-C die besten Überlebensraten [Mayer RJ 1994].

Kürzlich konnte gezeigt werden, dass die Kombination von weiteren Zytostatika mit Hochdosis-ARA-C im Rahmen der Konsolidation keine Verbesserung des Therapieergebnisses erbringt [Moore JO 2005]. Interessanterweise ergab sich in einer randomisierten Studie auch kein Überlebensvorteil für Patienten, die Hochdosis-ARA-C (24 g/m²KOF) im Vergleich zur Standarddosis im Rahmen der Konsolidation nach jeweils bereits erfolgter Induktionstherapie mit derselben Hochdosis-ARA-C Dosis erhielten [Bradstock KF 2005]. Jedoch fehlt eine genaue Definition von Hochdosis-ARA-C, und die verabreichten Dosen pro Zyklus schwanken in den publizierten Studien zwischen 10 g/m²KOF und 36 g/m²KOF. Zum jetzigen Zeitpunkt ist also nur gesichert, dass Hochdosis-ARA-C im Therapieverlauf der AML-Patienten unter 60 Jahren notwendig ist. Hingegen sind der optimale Zeitpunkt zur Applikation von Hochdosis-ARA-C im Therapieverlauf sowie die optimale Dosis und die beste Zyklenzahl nicht klar.

Ausnahme hiervon ist erneut die akute Promyelozytenleukämie (FAB-Klasse M3). Hier ist eine Konsolidation mit 2 Zyklen eines Anthrazyklins als Standard anzusehen [Sanz MA 2004].

Für Patienten über 60 Jahren kann bislang keine Standardchemotherapie definiert werden.

Da diese älteren Patienten aufgrund des Allgemeinzustandes und der insgesamt geringeren chemotherapeutischen Belastbarkeit meist nach der Induktionstherapie keine weitere Therapie erhalten können, gibt es zur Frage einer geeigneten Konsolidationsstrategie keine aussagekräftigen randomisierten Daten.

8.1.6 Risikoadaptierte Therapie

Da es bei der AML verschiedene prognostische Gruppen gibt, liegt die Vermutung nahe, dass diese unterschiedlichen Gruppen auch unterschiedliche Therapiestrategien benötigen, um eine Unter- oder auch Übertherapie zu vermeiden. Tatsächlich werden heute AML-Patienten unter 60 Jahren in vielen Studien risikoadaptiert behandelt. Meist werden in diesen risikoadaptierten Protokollen allogene Transplantationsverfahren je nach Risiko des Patienten selektiv und prioritätenbasiert eingesetzt. Es ist hier jedoch anzumerken, dass diese risikoadaptierten Therapiestrategien noch nie mit einer nicht risikoadaptierten Strategie verglichen wurden. Deshalb wird im AML2003-Protokoll der Studienallianz Leukämie (SAL) für Patienten unter 60 Jahren zurzeit eine risikoadaptierte mit einer Standardtherapiestrategie prospektiv randomisiert verglichen (s. auch Kap. 8.12).

Weitgehend unstrittig ist zurzeit, dass Niedrigrisikopatienten wie z.B. solche mit t(8;21), t(16;16) oder inv(16) im Rahmen der Konsolidation nur Hochdosis-ARA-C erhalten und nicht primär transplantiert werden.

Allerdings wird in neuester Zeit deutlich, dass auch diese zytogenetischen Niedrigrisikopatienten kein homogenes Kollektiv darstellen und es in dieser Subgruppe Patienten zu geben scheint, die eine schlechtere Prognose haben. Die deutsche AML Intergroup hat zu diesem Thema eine Metaanalyse publiziert, in der ein Score aus Leukozyten- und Thrombozytenzahl bei Diagnosestellung auch bei Patienten mit t(8;21) zwischen guter, intermediärer und schlechter Prognose unterscheiden kann [Schlenk RF 2004].

Die akute Promyelozytenleukämie mit t(15;17) stellt, wie bereits ausgeführt, eine Entität dar, die von der Diagnosestellung an eine spezifische Therapie erfordert, die ATRA einschließt. Transplantationsstrategien spielen hier in der Primärtherapie keine Rolle. Die akute Promyelozytenleukämie ist durch diese spezifische Therapie zur AML-Subentität mit der besten Prognose geworden.

Bei Standardrisikopatienten mit einem HLA-kompatiblen Familienspender sollte im Rahmen von risikoadaptierten Therapiestrategien eine allogene Stammzelltransplantation in erster CR durchgeführt werden. Hochrisikopatienten, insbesondere solche mit einem komplex aberranten Karyotyp, sollte auch die Option einer möglichst frühzeitigen unverwandten allogenen Stammzelltransplantation offen stehen.

Dieses Vorgehen findet sich auch im gemeinsamen Standardarm der deutschen AML Intergroup für Patienten unter 60 Jahren wieder [Büchner T 2002].

Für Patienten über 60 Jahren sind solche intensiven Konsolidationsstrategien hingegen meist nicht umsetzbar. Die AML des älteren Menschen, d.h. in einem Alter über 60 Jahren, weist im Vergleich zur Erkrankung des jüngeren Menschen Besonderheiten auf. Es finden sich häufiger sekundäre Erkrankungen sowie numerische und Hochrisikoaberrationen. Demgegenüber treten seltener balancierte Translokationen und Niedrigrisikoaberrationen auf. Weiterhin findet sich häufig eine Überexpression des Resistenzgens MDR1 [Appelbaum FR 2006]. Dies alles führt zu einer vermehrten Therapierefraktärität und einer hohen Rezidivrate. Zusätzlich liegen oft Komorbiditäten vor, und die therapieassoziierte Mortalität ist höher. Eine intensive Therapie kann also oft nicht oder nur unvollständig durchgeführt werden, was die Prognose der älteren Patienten weiter verschlechtert. Gleichzeitig lassen sich ältere Patienten aber auch insbesondere anhand der Zytogenetik in Risikogruppen einteilen [Farag SS 2006], sodass auch für diese Patienten ein stratifiziertes therapeutisches Vorgehen diskutiert wird [Estey EH 2000]. Es wird vorgeschlagen, bei älteren Niedrig- und Standardrisikopatienten eine konventionelle Induktionstherapie zu versuchen. Hochrisikopatienten, definiert durch die Zytogenetik, die MDR1-Expression oder FLT3-Mutationen, sprechen hingegen sehr wahrscheinlich nicht auf eine solche konventionelle Therapie an und sollten alternativen Therapieverfahren im Rahmen von Studien zugeführt werden.

Patienten in einem Alter über 70 Jahren oder solche über 60 Jahren in schlechtem Allgemeinzustand oder mit signifikanten Komorbiditäten profitieren in der Regel ebenfalls nicht von einer konventionellen Induktionstherapie [Pulsoni A 2004].

Ein möglicher Therapiealgorithmus für ein risikoadaptiertes Vorgehen ist in Abbildung 8.1 dargestellt.

AML_8_Therapie_Abb_8-1.jpg

Abb. 8.1: Vorschlag eines Algorithmus zur Therapie der AML.
APL akute Promyelozytenleukämie; ARA-C Cytosin-Arabinosid; ATRA All-trans-Retinolsäure; AZ Allgemeinzustand; HD Hochdosis; MTX Methotrexat; SZT Stammzelltransplantation

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag" (Publikation als Buch)
Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag
und in Kooperation mit "Studien-Allianz Leukämie"
Deutscher Ärzte-Verlag  Studien-Allianz Leukämien
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