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8.3 Stammzelltransplantation

Autor/en: M. Bornhäuser, J. Kienast
Letzte Änderung: 01.07.2008

8.3.1 Stellenwert

Die Blutstammzelltransplantation ist ein etabliertes Therapieverfahren für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), das seinen Stellenwert vorwiegend, heute aber nicht mehr ausschließlich in der Postremissionstherapie hat. Wie die Statistik des europäischen Transplantationsregisters (www.ebmt.org; 27.06.06) zeigt, stellt die AML in erster Remission seit 3-4 Jahren mit ansteigender Frequenz die häufigste Indikation zur allogenen Blutstammzelltransplantation (BSZT) dar (s. Abb. 8.3).

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Abb. 8.3: Entwicklung der Transplantationsprozeduren bei der AML in Europa; allo allogen; auto autolog; CR komplette Remission

Der Stellenwert der verschiedenen Transplantationsformen (autolog oder allogen) ist auch aktuell noch Gegenstand klinischer Prüfprotokolle. Dies zeigt, dass der ideale Zeitpunkt bzw. die optimale Kombination von konventioneller, auf Cytosin-Arabinosid (ARA-C) basierter Therapie und Transplantation noch nicht für alle Subtypen der AML abschließend definiert werden konnte.

Der Stellenwert der autologen BSZT ist weltweit noch nicht etabliert. Sie wird jedoch z.T. als Alternative zu ARA-C in der Postremissionstherapie angewendet.

Die meisten Studiengruppen bzw. Therapieempfehlungen in Deutschland schlagen die Durchführung einer allogenen BSZT bei Patienten mit Standard- und Hochrisikoerkrankung vor, wobei die Verwendung eines unverwandten Spenders bisher der Hochrisikogruppe vorbehalten ist.

Wie bei allen anderen Therapieverfahren für die AML, erfolgt die Risikogruppierung für die genannten Indikationen heute in erster Linie nach dem Karyotyp der Leukämie bei Erstdiagnosestellung. Bei erreichter kompletter Remission scheint die prognostische Bedeutung der Zytogenetik v.a. für die autologe, weniger für die allogene BSZT bestehen zu bleiben [Chalandon Y 2002] [Collisson EA 2003].

Neue molekulare Marker, die mit einer ungünstigen Prognose assoziiert sind, z.B. die FLT3-Längenmutation, sind bisher noch nicht als gesicherte Indikationen für die allogene BSZT angesehen und werden im Rahmen von prospektiven Studien hinsichtlich ihrer Wertigkeit untersucht [Thiede C 2002].

Generell ist es jedoch wichtig, dass bei Patienten mit AML bis zu einem Alter von etwa 65 Jahre frühzeitig nach Diagnosestellung eine HLA-Typisierung des Patienten und der Geschwister sowie ggf. weiterer erstgradiger Verwandter erfolgt. Die Ergebnisse dieser Analysen sollten bereits während der Induktionstherapie vorliegen, um die weiteren Therapieoptionen prüfen zu können. Hinsichtlich der HLA-Typisierung ist hervorzuheben, dass möglichst 10 Loci (HLA-A, -B, -C sowie DRB1 und DQB1) untersucht werden sollten. Bei Einleitung einer Fremdspendersuche muss unbedingt eine mittel- bis hochauflösende DNA-basierte HLA-Typisierung veranlasst werden. Bei der Spenderauswahl ist weitestgehend der Konsensus der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Blut- und Knochenmarktransplantation (www.dag-kbt.de) und der Deutschen Gesellschaft für Immungenetik (www.dgi.de) zu berücksichtigen (www.dag-kbt.de/KonsensusSpenderauswahl/Konsensus).

8.3.2 Prinzip der autologen Stammzelltransplantation

Die Grundlage für die Durchführbarkeit einer autologen BSZT ist die Gewinnung von Stammzellen des Patienten nach erreichter Remission. Diese Zellen können mittels Leukapherese nach einer Mobilisierungsbehandlung mit Chemotherapie und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (Granulozyte-colony stimulating factor, G-CSF) gewonnen werden. Bei einigen Patienten mit AML gelingt es jedoch nicht, mehr als 2x 106 CD34-positive autologe Blutstammzellen pro Kilogramm Körpergewicht zu asservieren. In solchen Fällen kann zusätzlich ein Mobilisierungsversuch mit G-CSF allein ohne vorherige Chemotherapie bzw. eine Entnahme von Knochenmark in Erwägung gezogen werden. Obwohl in manchen Ländern die Entnahme von autologem Knochenmark eine ausgeprägte Tradition hat [Gorin NC 1992], gilt inzwischen die Verwendung von peripheren Blutstammzellen als Standard. Da der Stellenwert der autologen BSZT, wie bereits erwähnt, in erster Remission bei AML noch nicht abschließend definiert ist, sollte bei frustraner Mobilisierung die konventionelle Konsolidierung mit mittel- bzw. hochdosiertem ARA-C fortgesetzt werden.

Nach einer entsprechenden Konditionierungsbehandlung, die in vielen Protokollen mit den klassischen Regimes aus dem Bereich der allogenen BSZT durchgeführt wird, werden die kryokonservierten Blutstammzellen (BSZ) aufgetaut und i.v. appliziert. Nach einer Konditionierungsbehandlung mit Busulfan (16 mg/kgKG) und Cyclophosphamid (120 mg/kgKG) bzw. einer Ganzkörperbestrahlung (12 Gy) in Kombination mit Cyclophosphamid ist mit einer mittleren Neutropeniedauer von 14 Tagen zu rechnen. Die am häufigsten verwendeten Konditionierungsregimes vor autologer BSZT sind in Tabelle 8.2 zusammengestellt.

Tab. 8.2: Konditionierungsregimes vor Blutstammzelltransplantation bei AML
RegimeLiteratur
  • Busulfan: 1 mg/kgKG p.o. bzw. 0,8 mg/kgKG i.v. alle 6 Stunden an den Tagen -7 bis -4
  • Cyclophosphamid: je 60 mg/kgKG an Tag -3 und -2 (120 mg/kgKG kumulativ) bzw. 50 mg/kgKG über 4 Tage (200 mg/kgKG kumulativ)
[Büchner T 2006]
  • Ganzkörperbestrahlung mit 12 Gy (fraktioniert, z.B. 6-mal 2 Gy)
  • Cyclophosphamid: 60 mg/kgKG an den Tagen -3 und -2
[Ball ED 2000]
  • Busulfan: 1 mg/kgKG p.o. bzw. 0,8 mg/kgKG i.v. alle 6 Stunden an den Tagen -8 bis -5
  • Etoposid: 30 mg/kgKG an Tag -4
  • Cyclophosphamid: 60 mg/kgKG an den Tagen -3 und -2
[Kröger N 2000]
  • Busulfan: 1 mg/kgKG p.o. bzw. 0,8 mg/kgKG i.v. alle 6 Stunden an den Tagen -5 und -4
  • Melphalan: 140 mg/m2KOF an Tag -1
[Jourdan E 2005]

Über mehrere Jahre wurde diskutiert, inwieweit die Verwendung von autologem Knochenmark bzw. auch die Aufreinigung der autologen Blutstammzellen mit Antikörpern oder Zytostatika einen Vorteil erbringen könnte [Gorin NC 1991]. Aufgrund nicht ausreichender Fallzahlen und in Ermangelung von prospektiven Studien konnten diese Fragen bisher nicht geklärt werden.

Wie bereits angedeutet, scheint die autologe BSZT der konsolidierenden Therapie mit hochdosiertem ARA-C gleichwertig zu sein [Cassileth PA 1998] [Farag SS 2005]. Die einzige Studie, die bisher einen Vorteil für die autologe BSZT zeigen konnte, verglich diese als 5. Therapiezyklus mit einem Kontrollarm, in dem 4 Therapiezyklen durchgeführt wurden [Burnett AK 1998]. Die Autoren räumen jedoch selbst ein, dass ein ähnlicher Effekt auch bei Einsatz der autologen BSZT in zweiter Remission zu erwarten wäre.

Ein individueller Faktor, der für die Durchführung einer autologen BSZT spricht, könnten infektiöse Komplikationen im Rahmen vorausgegangener Therapiezyklen sein, wobei der Vorteil der autologen BSZT in einer deutlich kürzeren Neutropeniedauer liegt.

8.3.3 Prinzip der allogenen Stammzelltransplantation

Die allogene Transplantation setzt neben dem zytoreduktiven Moment der Konditionierung v.a. auf die sog. Graft-versus-Leukämie-(GvL-)Effekte. Wie in Abbildung 8.4 dargestellt, können sowohl verwandte als auch unverwandte Spender zum Einsatz kommen.

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Abb. 8.4: Prinzip der allogenen Stammzelltransplantation. CR komplette Remission; KM Knochenmark; KMT Knochenmarktransplantation; PBSZT periphere Blutstammzelltransplantation ; PBSZ periphere Blutstammzellen

Die allogenen Immuneffekte werden im Wesentlichen durch alloreaktive CD4+- und CD8+-T-Zellen vermittelt. Neben Major- und Minor-Histokompatibilitätsantigenen können auch Differenzierungsantigene als Zielstruktur für den GvL-Effekt dienen. Bedingt durch diese Effekte liegt die Rezidivwahrscheinlichkeit nach allogener Transplantation wesentlich niedriger als nach autologer BSZT (15% vs. 40%).

Nachdem über mehrere Jahrzehnte Knochenmark die klassische Stammzellquelle bei allogener Transplantation war, sind inzwischen periphere Blutstammzellen als meist verwendete Stammzellquelle etabliert. Insbesondere bei der AML scheint die Rezidivrate bei Verwendung von peripheren Blutstammzellen geringer zu sein [Bensinger WI 2001].

Generell akzeptiert ist in Europa der Einsatz eines HLA-identischen verwandten Spenders bei Patienten mit Standard- und Hochrisikozytogenetik (auch mit Fremdspender) in erster Remission. Das heißt, nach einer sog. biologischen Randomisierung erhalten die Patienten mit Standardrisiko ohne verfügbaren verwandten Spender eine konventionelle Postremissionstherapie. Auch wenn die Studienlage hinsichtlich des Gesamtüberlebens nicht eindeutig ist, so liegt die Rezidivrate nach allogener BSZT deutlich niedriger als nach konventioneller Therapie, und dementsprechend ist ein deutlich besseres krankheitsfreies Überleben zu erreichen.

Hauptsächlicher Grund für die bisher nicht sicher festzumachenden Unterschiede im Gesamtüberleben ist die relativ hohe therapieassoziierte Mortalität nach allogener Transplantation, die je nach Veröffentlichung in den ersten 12-24 Monaten zwischen 20% und 30% betragen kann. Verantwortlich für die Komplikationen ist in vielen Fällen das Auftreten einer akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (Graft versus host disease, GvHD). Auch wenn dank neuer Immunsuppressiva und besserer Spenderauswahlkriterien das Risiko für schwere akute GvH-Reaktionen kalkulierbarer erscheint, hat insbesondere nach unverwandter BSZT die chronische GvHD mit entsprechenden infektiösen Komplikationen einen negativen Effekt auf das Gesamtüberleben. Aufgrund der ausgeprägten Bedeutung des GvL-Effekts hat die T-Zell-Depletion als Prophylaxe der GvHD keinen Eingang in die klinische Routine gefunden. Standard in der GvHD-Prohylaxe ist auch bei AML nach wie vor die Kombination aus Cyclosporin A und Methotrexat an den Tagen 1, 3 und 6 (und auch 11).

Die vor allogener Transplantation eingesetzten Konditionierungsregimes unterscheiden sich nicht wesentlich von den Schemata, die vor autologer BSZT Verwendung finden. Am häufigsten zum Einsatz kommen die Kombinationen Busulfan/Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung/Cyclophosphamid. Die Ergebnisse der bisher vorliegenden vergleichenden Studien legen nahe, dass beide Regimes ähnliche Langzeitergebnisse erwarten lassen können, während sich die extramedullären Toxizitäten etwas unterscheiden [Socie G 2001].

8.3.4 Transplantation in erster Remission

Wie bereits dargestellt, wird für Patienten in einem Alter von <60 Jahren mit AML sofort nach Diagnosestellung ein Familienspender gesucht. Lässt sich ein kompatibler Geschwisterspender identifizieren und liegt beim Patienten keine Niedrigrisikoerkrankung mit z.B. t(15;17), t(8;21) oder inv(16) vor, wird in erster Remission eine allogene Transplantation nach Standardkonditionierung geplant.

In Europa erfolgt die Allokation zur allogenen Transplantation gemäß der oben genannten biologischen Randomisierung. Die demnach durchgeführten "Donor-vs.-No-donor"-Vergleiche haben bisher keinen Vorteil für die allogene Transplantation bei Standardrisikoerkrankungen erkennen lassen. Die Vergleiche zwischen den tatsächlich durchgeführten Therapien zeigen jedoch einen Vorteil für die allogene BSZT gegenüber der autologen BSZT oder der konventionellen Konsolidierungstherapie [Drobyski WR 2004] [Yanada M 2005].

Ingesamt kann jedoch festgestellt werden, dass Patienten mit Hochrisikokaryotyp auf jeden Fall von einer allogenen BSZT zu profitieren scheinen. In Abbildung 8.5 sind die Ergebnisse einer der EORTC/GIMEMA-Studiengruppe für Patienten mit Hochrisiko-AML dargestellt [Suciu S 2003]. In dieser Studie erfolgte bei Identifikation eines verwandten Spenders die allogene, ansonsten eine autologe BSZT.

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Abb. 8.5: Leukämiefreies Überleben bei Vorhandensein eines Familienspenders bei Patienten mit AML und Hochrisikozytogenetik, modifiziert nach [Suciu S 2003]

Wichtig zu erwähnen ist, dass bei 50% der Patienten mit Hochrisiko-AML in der oben genannten Studie trotz vorhandenem Spender keine Transplantation durchgeführt werden konnte, da entweder keine Remission erreicht wurde oder in der Frühphase schwere Komplikationen aufgetreten waren.

Um evtl. auch diesen Patienten die Möglichkeit der allogenen Immuntherapie zu bieten, wurden in jüngerer Zeit Therapiekonzepte geprüft, bei denen die allogene BSZT in der Aplasie nach Chemotherapie als Bestandteil der Induktionstherapie durchgeführt wurde. Die ersten Erfahrungen mit dieser Therapiemodalität bei Hochrisikopatienten sind vielversprechend und werden zurzeit prospektiv multizentrisch validiert [Platzbecker U 2006].

Nachdem sich die Ergebnisse der allogenen BSZT von unverwandten Spendern inzwischen zunehmend den Ergebnissen der BSZT von verwandten Spendern annähern, wird bei Patienten mit Hochrisikozytogenetik auch in erster Remission eine BSZT von einem unverwandten Spender durchgeführt [Anasetti C 2006].

Aktuelle Studienergebnisse zeigen, dass die autologe BSZT in erster Remission keinen Vorteil gegenüber der konventionellen Konsolidierungstherapie erbringt. Sie kann demnach v.a. innerhalb individueller Therapieentscheidungen Berücksichtigung finden [Buchner T 2006]. Auch bei Patienten über 60 Jahren gibt es positive Erfahrungen mit der autologen BSZT, wobei vergleichende Untersuchungen hier bisher fehlen [Lashkari A 2006].

8.3.5 Transplantation im Rezidiv und bei mindestens zweiter Remission

Die autologe BSZT kommt im Rezidiv bzw. in zweiter Remission auch bei Niedrigrisikozytogenetik infrage. Besonders positive Ergebnisse konnten in zweiter kompletter Remission mit der autologen BSZT bei der akuten Promyelozytenleukämie (AML M3) erreicht werden [de Botton S 2005].

Generell ist auch bei den anderen Entitäten eine autologe Transplantation in zweiter kompletter Remission mit guten Ergebnissen assoziiert. Jedoch sollte vor der autologen Transplantation mit Hilfe einer Rezidivtherapie eine erneute Remission angestrebt werden [Craddok C 2005].

Gelingt es nicht, eine zweite Remission zu erreichen bzw. stehen keine autologen Blutstammzellen zur Verfügung, kann in jedem Fall eine allogene BSZT - auch von einem unverwandten Spender - durchgeführt werden. Im Regelfall hat die allogene BSZT in der Rezidivtherapie den höheren Stellenwert.

Liegt eine langsame Proliferationskinetik der rezidivierten AML vor und kann schnell ein Spender identifiziert werden, kann man die allogene BSZT auch ohne Rezidivtherapie direkt durchführen. Zum Zeitpunkt des Konditionierungsbeginns sollten jedoch im peripheren Blut keine Blasten zirkulieren [Wong R 2005].

8.3.6 Alternative Transplantatquellen

In den vergangenen 10 Jahren haben die durch G-CSF mobilisierten peripheren Blutstammzellen das Knochenmark sowohl im Rahmen der autologen als auch der allogenen BSZT weitgehend abgelöst. Hauptvorteil ist die geringere Morbidität, die für den Spender zu erwarten ist, bzw. auch die Möglichkeit, eine ambulante Spende durchzuführen. Die bisherigen Befunde sprechen nach einer Nachbeobachtung von inzwischen 15 Jahren für die Sicherheit der G-CSF-Applikation. Dennoch wird noch eine Nachuntersuchung von Patient und Spender nach G-CSF-Gabe empfohlen [Heldal D 2002].

Eine interessante Alternative stellt Nabelschnurvenenblut dar. In retrospektiven Analysen konnte gezeigt werden, dass auch bei erwachsenen Patienten mit akuten Leukämien Nabelschnurvenenblut als alternative Transplantatquelle mit gleicher Effizienz wie Knochenmark von einem unverwandten Spender eingesetzt werden kann [Rocha V 2004]. Der bisherige Nachteil bestand darin, dass zu einem späteren Zeitpunkt keine Lymphozyten oder weitere Blutstammzellen vom gleichen Spender gewonnen werden können. Neuere In-vitro-Daten zeigen jedoch, dass man auch aus Lymphozyten des Nabelschnurvenenbluts T-Lymphozyten mit antigenspezifischen Effektorfunktionen generieren und expandieren kann [Park KD 2006].

Eine Nabelschnurbluttransplantation kommt für alle Patienten mit Hochrisikoerkrankung bzw. rezidivierter AML infrage, bei denen kein Spender mit einem HLA-Match in 9 von 10 Allelen gefunden werden kann. Bei Nabelschnurblut werden Mismatch-Konstellationen bei bis zu 4 von 6 Antigenen (A, B und DR) akzeptiert.

Erfolgversprechende Daten bei Patienten ohne kompatiblen Fremd- oder Familienspender konnten bei Hochrisiko-AML auch mit der sog. haploidenten BSZT erzielt werden. In diesem Fall werden von Familienangehörigen, die nur in einem HLA-Haplotyp mit dem Empfänger übereinstimmen, periphere Blutstammzellen oder Knochenmark als Transplantat verwendet. Voraussetzung für die erfolgreiche Übertragung von haploidenten Blutstammzellen ist eine ausgeprägte T-Zell-Depletion des Transplantats, die entweder durch eine CD34+-Stammzell-Anreicherung [Aversa F 2005] bzw. eine CD3/C19-Depletion [Lang P 2005] oder auch durch eine CD6-Depletion [Kolb HJ 2003] erreicht werden kann. Besonders zahlreiche Erfahrungen mit diesem Therapiekonzept konnten in Perugia gewonnen werden. Die Befunde der dortigen Kollegen sprechen allerdings dagegen, die haploidente Transplantation bei refraktären Leukämien durchzuführen, da in diesen Fällen auch mit einem äußerst hohen Rezidivrisiko zu rechnen ist [Aversa F 2005]. Grundlage des GvL-Effekts ist in diesen Fällen die Funktion von alloreaktiven natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), die gerade bei fehlender Expression von inhibitorisch wirksamen HLA-Klasse-I-Molekülen auf Leukämiezellen zu einer ausgeprägten Zytotoxizität gegenüber Zielzellen beitragen können. Diese alloreaktiven NK-Zellen scheinen jedoch keine GvHD auszulösen. Problem der haploidenten BSZT ist nach wie vor - gerade bei älteren Patienten - die äußerst langsame Immunrekonstitution, die zu einer Vielzahl von opportunistischen Infektionen führen kann. Bei Kindern mit noch funktionellem Thymus kann jedoch auch nach haploidenter Transplantation bereits nach einem Jahr wieder eine fast normale Anzahl von Lymphozyten nachgewiesen werden [Eyrich M 2001].

8.3.7 Konditionierung mit reduzierter Intensität

Wie bereits zu Beginn ausgeführt, basiert der Effekt der allogenen BSZT im Wesentlichen auf den allogenen Immuneffekten, die durch T- und NK-Zellen des Spenders vermittelt werden und nach Transplantation eine Eradikation einer minimalen leukämischen Resterkrankung bewirken. Nur dadurch ist das langfristige kurative Potenzial der allogenen BSZT zu erklären.

Im Gegensatz zur autologen BSZT ist es demnach denkbar, dass bei Vorliegen einer minimalen Resterkrankung auch eine niedrigdosierte Konditionierungstherapie erfolgversprechend sein könnte, solange das Anwachsen der allogenen Spenderzellen gewährleistet wird. Nachdem dieses Konzept der minimalen Konditionierung im Tiermodell durch die Kollegen aus Seattle Mitte der 1990er Jahre eingeführt werden konnte [Storb R 1997], wurden 1997 und 1998 die ersten Studien zum Einsatz der dosisreduzierten Konditionierung auch bei Patienten mit AML veröffentlicht [Giralt S 1997] [Slavin S 1998]. Wie in Abbildung 8.6 dargestellt, basieren diese neuen Konditionierungsregimes zumeist auf Fludarabin oder einer niedrigdosierten Ganzkörperbestrahlung als immunsuppressivem Wirkprinzip. Diese werden mit alkylierenden Substanzen in ebenfalls reduzierter Dosierung oder mit neueren Immunsuppressiva kombiniert. Auf diese Weise konnten unterschiedliche Regimes entwickelt und erfolgreich angewendet werden.

In Abbildung 8.6 ist von links nach rechts eine abnehmende extramedulläre Toxizität des jeweiligen Regimes verdeutlicht. Die bisher minimale Variante ist die Verwendung einer 2-Gy-Ganzkörperbestrahlung in Kombination mit Cyclosporin A und Mycophenolat mofetil. Diese Konditionierung kann bei Patienten bis zum 70. Lebensjahr bzw. bei solchen mit entsprechenden Vorerkrankungen durchgeführt werden.

Nachdem bei der AML aus Sorge vor einer erhöhten Rezidivneigung primär etwas intensivere Regimes zur Anwendung gekommen waren [de Lima M 2004], konnten zuletzt auch mit der minimalen Konditionierung aus Seattle im Rahmen einer multizentrischen Studie sehr ermutigende Ergebnisse erreicht werden [Hegenbart U 2006]. Besonders erfolgversprechende Befunde bei Patienten mit AML in Remission erbrachte die Verwendung einer intermediären Ganzkörperbestrahlungsdosis mit 8 Gy in Kombination mit Fludarabin [Stelljes M 2005].

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Abb. 8.6: Formen der dosisreduzierten Konditionierung. CsA Cyclosporin A; Cycloph Cyclophosphamid; MMF Mycophenolat mofetil; TBI Ganzkörperbestrahlung

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Abb. 8.7: Erkrankungsfreies Überleben bei Patienten mit AML nach Konditionierung mit 8 Gy/Fludarabin + Antithymozytenglobulin (ATG) (4-Jahres-Update der Daten), modifiziert nach [Stelljes M 2005]. CR komplette Remission; non-CR nicht in CR

Bei allen Protokollen konnte einheitlich eine deutliche Reduktion der extramedullären Toxizität und auch der transplantationsbedingten Frühsterblichkeit erreicht werden. Hinsichtlich einer abschließenden Bewertung der Langzeitergebnisse müssen längere Nachbeobachtungszeiträume und die Ergebnisse von prospektiv randomisierten Vergleichstudien, wie sie zurzeit auch in Deutschland laufen, abgewartet werden.

8.3.8 Spenderlymphozyten im Rezidiv nach Transplantation

Bei Auftreten eines Rezidivs nach autologer BSZT sollte eine allogene Transplantation durchgeführt werden, falls dies seitens der bisherigen Organtoxizitäten noch vertretbar ist.

Dem Rezidiv nach allogener Transplantation geht bei Patienten mit AML meist ein Abfall des Spenderzellchimärismus voraus. Dies bedeutet, dass mittels molekularbiologischer oder zytogenetischer Methoden in Blut oder Knochenmark wieder zunehmend Empfängerzellen detektiert werden können [Thiede C 2001]. Gelingt es z.B. durch die Analyse des Chimärismus in Vorläuferzellen [Scheffold C 2004], das Rezidiv frühzeitig zu erkennen, besteht die Möglichkeit, durch erneute Übertragung von Spenderlymphozyten den GvL-Effekt wieder zu verstärken und eine erneute Remission zu erreichen. Im Vollbild des hämatologischen Rezidivs ist die alleinige Re-Infusion von Spenderlymphozyten meist nicht effektiv [Kolb HJ 2004]. In diesem Fall sollte eine Chemotherapie vor Spenderzellgabe durchgeführt werden, um die Leukämiezellmasse zu reduzieren und Zeit für den GvL-Effekt zu gewinnen. Bei einer solchen kombinierten Behandlung des Posttransplantationsrezidivs werden auch bei der erneuten Spenderzellgabe häufig wieder G-CSF-stimulierte Vorläuferzellen übertragen, u.a. um die Aplasiedauer zu verkürzen [Schmid C 2004].

8.3.9 Zelluläre Therapie ohne Transplantation

Da die allogene BSZT eine Therapieoption für eine begrenzte Anzahl von Patienten bleiben wird, wurden nach ermutigenden präklinischen Versuchen weitere Möglichkeiten der autologen und allogenen Immuntherapie auch bei der AML in die klinische Anwendung überführt. Die Verwendung von autologen Leukämieblasten, die in vitro zu antigenpräsentierenden Zellen differenziert wurden, stellt eine noch zu überprüfende Therapieoption dar [Li L 2005]. Die Erfolg versprechendsten Ergebnisse konnten kürzlich für die Verwendung von haploidenten NK-Zellen publiziert werden. Nach einer Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Fludarabin wurden allogene CD3-depletierte Zellen infundiert, die nach In-vivo-Applikation von Interleukin-2 über bis zu 12 Tage im Empfänger detektierbar waren und bei einigen Patienten mit AML auch zu länger anhaltenden Remissionen führten [Miller JS 2005]. Diese Therapiestrategie ermöglicht die allogene Immuntherapie ohne die mittelfristigen Risiken der allogenen BSZT.

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag" (Publikation als Buch)
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und in Kooperation mit "Studien-Allianz Leukämie"
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