8.10 Sekundäre akute myeloische Leukämie

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Autor/en: A.A.N. Giagounidis, C. Aul
Letzte Änderung: 01.07.2008

Der Begriff "sekundäre AML" wird unscharf neben dem der De-novo-AML gebraucht, und diese Unschärfe wird uns noch so lange begleiten, bis alle einzelnen ursächlichen Faktoren der Entstehung akuter Leukämien bekannt sind. Einer profunden Anamnese kommt weitreichende Bedeutung zu, denn den meisten Patienten ist ein Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber toxischen Substanzen und der Leukämieentstehung erst auf den zweiten Blick eingängig. Aktuell werden sekundäre Leukämien definiert als solche, die nach einem myelodysplastischen Syndrom (postmyelodysplastische AML) aufgetreten sind, nach Exposition gegenüber ionisierender Bestrahlung und/oder Chemotherapie oder nach Exposition gegenüber anerkannten Toxinen wie Benzol. Dabei hält die Diskussion über die erforderliche Schwellendosis an.

8.10.1 Ionisierende Strahlung

Bei ionisierender Bestrahlung gilt als zweifelsfrei, dass eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Bestrahlung und dem Auftreten von Leukämien besteht. Dabei unterscheidet man zwischen stochastischen und deterministischen Strahlenschäden. Stochastische Strahlenschäden gehen von mutierten oder transformierten Zellen nach einer Latenzzeit von Jahren oder Jahrzehnten aus. Die Höhe der Dosis beeinflusst hier nicht die Schwere, sondern nur die Häufigkeit des Auftretens der Malignome ("Trefferquote"). Bei ionisierender Strahlung wird keine Schwellendosis definiert. Somit kann selbst bei einer relativ harmlosen Thoraxröntgenaufnahme (Dosis: 0,02-0,08 mSv) ein erhöhtes Risiko für eine Leukämieentstehung errechnet werden, wenn man ein lineares Dosis-Wirkungs-Modell ohne Schwellenwert zugrunde legt. Im Gegensatz dazu spricht man von deterministischen Strahlenschäden, die oberhalb einer Ganzkörperexposition von 500 mSv auftreten. Hier korreliert der Schweregrad der Erkrankung mit der Strahlendosis (akutes Strahlensyndrom, Katarakt, Hauterythem etc). An Atombombenopfern aus Hiroshima und Nagasaki, die Dosen zwischen 100 und 200 mSv ausgesetzt waren, konnte gezeigt werden, dass das Risiko für die Entwicklung einer AML 3-fach erhöht war. Bei Personen mit einer Exposition gegenüber mehr als 400 mSv war das Risiko 10-fach erhöht [Beebe GW 1978].

In einer kürzlich veröffentlichten Mitteilung (BEIR-VII-Report) warnte die amerikanische Gesundheitsbehörde vor den möglichen Auswirkungen diagnostisch eingesetzter Röntgenstrahlung. Das Risiko der Entwicklung eines tödlichen Krebsleidens wird darin für eine computertomographische Untersuchung des Abdomens (10 mSv) mit 1:1000 angegeben. Besonders betroffen wären dabei Kinder und junge Erwachsene bis zum Alter von 20 Jahren, deren Risiko zur Entwicklung von Malignomen nach Strahlenexposition deutlich höher läge als das von Erwachsenen. Allerdings ist die Annahme eines Dosis-Wirkungs-Konzepts ohne Schwellendosis nicht unwidersprochen geblieben [Tubiana M 2006a] [Tubiana M 2006b]. Biologische Systeme sind generell mit einer Kompensationsfähigkeit ausgestattet, die eine wesentliche Fehlertoleranz aufweist. Dies gilt auch für die DNA-Polymerasen, die Strangbrüche nach ionisierender Strahlung korrigieren. So ist z.B. bekannt, dass die natürliche Hintergrundstrahlung weltweit deutlich variiert und beispielsweise in Teilen Colorados mit 5 mSv pro Jahr mehr als doppelt so hoch liegt wie in anderen Regionen der USA (2 mSv), ohne dass es dabei zu einer erhöhten Leukämie-Inzidenz in den Landesteilen mit höherer Hintergrundstrahlung gekommen wäre [Moeller DW 2006]. Epidemiologische Untersuchungen seit Einführung der Computertomographie haben zumindest für die myelodysplastischen Syndrome ebenfalls keine Steigerung der Inzidenz für den Zeitraum 1986-2003 ergeben [Aul C 1998].

8.10.2 Benzol, dessen Homologe und Styrol

Der ursächliche Zusammenhang zwischen Benzol und akuten Leukämien ist durch epidemiologische Befunde und den genotoxischen Mechanismus abgesichert [Aksoy M 1985a, 1985b]. Das Leukämierisiko chinesischer Arbeiter mit Benzolkontakt war 4- bis 7-mal höher als das einer nicht exponierten Kontrollpopulation. Die Latenzzeit betrug im Mittel 11,4 Jahre [Yin SN 1987]. Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung wird postuliert, und Personen mit einer konstanten Exposition von 25 Parts per million (ppm) haben das höchste Risiko. Allerdings sind Chromosomendefekte bereits bei Expositionen gegenüber 1-10 ppm möglich [Holmberg B 1985]. Seit der Lösemittelverordnung von 1954 und dem Benzolverwertungsverbot von 1973 ist die Verwendung von Benzol stark eingeschränkt. Aktuell wird Benzol v.a. in Brenn- und Treibstoffgemischen sowie als Ausgangsmaterial für die chemische Industrie eingesetzt. Superkraftstoff enthält bis zu 1% Benzol. In der volatilen Phase (dem typischen Benzingeruch) ist die Benzolkonzentration jedoch höher, da Benzol stark flüchtig ist. Die technische Richtkonzentration (d.h. die nach dem Stand der Technik maximal erlaubte Konzentration am Arbeitsplatz) beträgt 1 ppm, darf jedoch auf Kokereien, an Tankstellen und in der Kfz-Reparatur überschritten werden. Da beim Rauchen von Zigaretten kleine Mengen an Benzoldampf (10-100 µg pro Zigarette) freigesetzt werden, ist auch das Rauchen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer AML in Beziehung gebracht worden. Weitere Benzolhomologe sind industriell im Einsatz. Definitionsgemäß wird bei Unterschreitung sog. Luftgrenzwerte (minimale Arbeitsplatzkonzentration, MAK) i.A. nicht mit einer Gesundheitsgefährdung gerechnet. Für Styrol beträgt der MAK-Wert 20 ppm, für Toluol 50 ppm und für Xylol 100 ppm.

8.10.3 Chemotherapeutika

Das leukämogene Potenzial zytostatischer Medikamente ist heute unbestritten. Die überzeugendsten Daten liegen dabei für alkylierende Substanzen und Topoisomerase-II-Inhibitoren vor [Andersen MK 1998] [Pedersen-Bjergaard J 1993]. Alkylierende Substanzen führen zu Punktmutationen und zu Chromosomenverlusten sowie zu unbalancierten Translokationen mit Beteiligung der Chromosomen 5 und 7 [Thirman MJ 1996]. Topoisomerase-II-Inhibitoren führen dagegen häufiger zu Translokationen mit onkogenem Potenzial, häufig an den Chromosomen 11q23 und 21q22 [Andersen MK 1998]. Im Gegensatz zur sekundären AML nach Alkylanzientherapie treten durch Topoisomerase-II-Inhibitoren induzierte sekundäre AML früher auf: Für Alkylanzien wird ein Mittelwert von 5-9 Jahren nach Exposition angegeben, für Topoisomerase-II-Inhibitoren ein Zeitraum zwischen 6 Monaten und 5 Jahren [Karp JE 1997]. Auch zeigen durch Topoisomerase-II-Inhibitoren induzierte AML üblicherweise keinen myelodysplastischen Vorlauf, der wiederum nach Alkylanzientherapie häufig ist [Andersen MK 1998] [Karp JE 1997] [Pedersen-Bjergaard J 1993]. Translokationen am Chromosom 11q23 treten häufiger nach Behandlung mit Etoposid oder Teniposid auf. Patienten, die eine sekundäre AML mit Translokationen an 21q22, inv(16), t(15;17) und t(9;22) erlitten, waren häufiger mit Anthrazyklinen vorbehandelt worden [Andersen MK 1998]. Bei sekundären AML mit inv(16) und t(15;17) ist das therapeutische Ansprechen im Vergleich zu De-novo-AML-Fällen nicht unterschiedlich [Andersen MK 2002].

8.10.4 Häufigkeit

Sekundäre AML werden mit zunehmendem Alter häufiger. In der Altersgruppe der unter 55-Jährigen machen die sekundären AML weniger als 10% der Erkrankungen der in Studien eingebrachten Patienten aus, während der Anteil bei Patienten über 55 Jahren bei etwa 25% liegt [Archimbaud E 1999] [Godwin JE 1998] [Hann IM 1997] [Leone G 1999] [Lowenberg B 1997] [Lowenberg B 1998]. Innerhalb der Gruppe der sekundären AML sind die postmyelodysplastischen AML mit 60-84% häufiger als die therapieassoziierten AML [Leone G 1999]. Allerdings dürfte die aus Studiendaten abgeleitete Inzidenz der postmyelodysplastischen AML eher unterschätzt werden. Immerhin beträgt die Inzidenz der myelodysplastischen Syndrome etwa 4/100 000 Personen/Jahr [Aul C 1992], und etwa 30% dieser Patienten entwickeln eine AML [Leone G 1999]. Da die Inzidenz myelodysplastischer Syndrome überproportional mit dem Alter ansteigt [Aul C 1992] und ältere Patienten mit postmyelodysplastischer AML und prognostisch ungünstigen Karyotypmerkmalen als schlecht therapierbar gelten [Estey EH 1998], dürfte die Zahl der in AML-Studien eingebrachten Patienten mit postmyelodysplastischer AML nur einen Bruchteil der wirklich auftretenden Fälle widerspiegeln.

Die Inzidenz sekundärer AML ist in den vergangenen Jahren durch die Zunahme chemo- und radiotherapeutischer Behandlungen maligner Tumoren, das verlängerte Überleben tumorerkrankter Personen und die generelle Alterung der Bevölkerung angestiegen [Leone G 1999]. Das Risiko, nach Erstdiagnose einer Tumorerkrankung ein Sekundärmalignom zu entwickeln, beträgt auf 20 Jahre gerechnet 8-12%, wobei etwa 25% dieser Malignome durchaus echten De-novo-Zweitneoplasien entsprechen dürften [Kantarjian HM 1986]. Der überwiegende Anteil geht jedoch auf die vorangegangene Tumortherapie zurück. Die häufigsten Zweitneoplasien sind sekundäre AML. Diese sind im Gefolge einer großen Zahl von Tumortherapien beschrieben worden [Leone G 1999], u.a. bei:

• Morbus Hodgkin (1-10% nach 10 Jahren)
• Non-Hodgkin-Lymphomen (4,6-8% nach 10 Jahren)
• Multiplem Myelom (10% nach 8 Jahren)
• Mammakarzinom (2-20% nach 10 Jahren)
• Ovarialkarzinom (8% auf 10 Jahre)
• malignen Hodentumoren (1%)

Auch Hochdosischemotherapien mit autologer Blutstammzelltransplantation bergen ein Risiko der Entwicklung sekundärer AML (10% nach 5-7 Jahren) [Leone G 1999].

8.10.5 Zytogenetische Charakteristika

Wie oben bereits dargestellt, treten sekundäre AML in höherem Alter erheblich häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Da sowohl bei älteren De-novo-AML-Patienten als auch bei Patienten mit sekundärer AML dieselben adversen Karyotypen gehäuft beobachtet werden, ergibt sich eine gewisse statistische Unsicherheit: Möglicherweise sind die nachweisbaren chromosomalen Aberrationen primär altersassoziiert und erst in zweiter Linie an die sekundäre Natur (und somit an die auslösenden Noxen) gebunden. Dies ließe den Schluss zu, dass sich AML in höherem Alter durch einen Pathomechanismus entwickeln, der auch den sekundären Leukämien zugrunde liegt und durch exogene Noxen nur präferenziell genutzt wird. Interessanterweise fanden Leith [Leith CP 1997] bei 50 Patienten mit sekundärer AML in der multivariaten Analyse keine sichere Korrelation zwischen Karyotyp und sekundärer Natur der AML. Diese Vermutung wurde in einer weiteren Studie an 423 Patienten bestätigt [Andersen MK 1998]. Eine Erklärung fände sich in der molekularen Pathobiologie der Leukämieentstehung: DNA-Schädigungen werden im Wesentlichen durch 3 Mechanismen repariert: Nukleotidexzision, Basenexzision und DNA-Mismatch-Reparatur. Fehlfunktionen in diesen Reparationsmechanismen dürften sich in höherem Alter einerseits häufen, aber andererseits durch exogene Noxen ebenso provoziert werden, da die Anzahl der DNA-Schäden erhöht wird.

Kantarjian und Mitarbeiter untersuchten die klinischen und zytogenetischen Charakteristika bei 112 Patienten mit chemotherapie- oder radiotherapieinduzierter sekundärer AML [Kantarjian HM 1986]. Die häufigsten zytogenetischen Aberrationen waren Verluste der Chromosomen 5 und 7 - vollständig oder als del(5q)/del(7q) - in 44% der Fälle. Nur 5% der Patienten hatten einen günstigen Chromosomentyp im Sinne von t(8;21), t(15;17) oder inv(16). Neunzehn Prozent der Patienten wiesen Aberrationen an anderen Chromosomen auf, und 18% zeigten einen normalen Chromosomensatz (14% der Fälle nicht auswertbar). Dabei schienen mit Ausnahme von Cyclophosphamid die alkylierenden Substanzen präferenziell Anomalien an den Chromosomen 5 und 7 hervorzurufen. Eine alleinige Bestrahlung erhöhte das Risiko für sekundäre AML dagegen nicht signifikant [Kantarjian HM 1986].

8.10.6 Therapie

Eine spezifische Therapie für sekundäre AML existiert nicht. Für Patienten mit günstigen Chromosomenanomalien (etwa 5%) ergeben sich keine therapeutischen Änderungen gegenüber Patienten mit De-novo-AML. Unserer eigenen Erfahrung nach ist die Prognose der Patienten mit sekundärer AML und günstigen Karyotypveränderungen bei Behandlung mittels konventioneller Chemotherapie ebenso gut wie die der Patienten mit De-novo-AML. Problematisch sind dagegen Patienten mit adversem Karyotyp (etwa zwei Drittel aller Patienten). In einer Untersuchung an 160 Patienten über 60 Jahren mit myelodysplastischem Syndrom und AML konnte eine Düsseldorfer Arbeitsgruppe eindrucksvoll zeigen, dass Patienten mit komplex-aberranten Chromosomenanomalien von einer konventionellen Chemotherapie nicht profitierten: Die mediane Überlebenszeit dieser Patienten betrug 4 Monate, die Rate kompletter Remissionen 39%. Wurden nur die Patienten mit kompletter Remission untersucht, so betrug das mediane Überleben 11 Monate; die Rezidivrate erreichte jedoch schockierende 92%. Obwohl es sich bei der untersuchten Patientenpopulation sowohl um primäre als auch um sekundäre Fälle von myelodysplastischem Syndrom und AML handelte, dürfte die Prognose für sekundäre AML-Fälle isoliert betrachtet nicht besser sein. Ähnliche Daten erbrachte eine Auswertung von 400 Fällen mit refraktärer Anämie mit Blastenexzess (RAEB) oder RAEB in Transformation (RAEB-t) des M.D. Anderson Cancer Center in Texas, die mittels Standardchemotherapie behandelt wurden. Die Autoren konnten zeigen, dass eine kleine Subgruppe von Patienten (<10%; n=38) mit isolierter -5- oder -7-Karyotypanomalie ohne Anamnese einer vorausgegangenen hämatologischen Neoplasie und mit Nachweis von zusätzlichen nicht aberranten Metaphasen eine relativ günstige Prognose aufwies: Verglichen mit Patienten mit normalem Karyotyp ergab sich kein Unterschied. Alle sekundären AML-Fälle jedoch schnitten katastrophal ab: Die Rate kompletter Remissionen betrug zwar 40%, das mediane krankheitsfreie Überleben lag jedoch bei weniger als 23 Wochen [Estey EH 2000].

Diese Auswertungen belegen die Tatsache, dass neue Therapieansätze jenseits der intensiven Chemotherapie notwendig sind, um die Prognose dieser Hochrisikopatienten deutlich zu verbessern. Bei sekundären AML kann - ebenso wie bei fortgeschrittenen Fällen eines myelodysplastischen Syndroms - regelmäßig eine Hypermethylierung bestimmter Gene wie p15/INK-4b, SOCS-1, Retinsäurerezeptor-β und anderen gezeigt werden [Toyota M 2001]. Da diese Hypermethylierung mit einer Abschaltung der betroffenen Gene einhergeht und einige dieser Gene zellzyklusregulierenden Charakter haben, lag der Versuch mit demethylierenden Therapieansätzen nahe. 5-Azacytidine und Decitabine sind demethylierende Substanzen, die im Rahmen sekundärer AML-Fälle bereits bei geringen Patientenzahlen eingesetzt wurden und hoffnungsvolle Ergebnisse gezeigt haben [Lubbert M 2005]. Insbesondere Patienten mit adversem Karyotyp könnten von diesem Therapieansatz profitieren, legt man die vorläufigen Daten aus Studien an Patienten mit myelodysplastischem Syndrom zugrunde, in denen bis zu 49% der Patienten mit adversem Karyotyp ein Ansprechen zeigten [Lubbert M 2005].

Gleichwohl bleiben sekundäre AML-Fälle eine Herausforderung für die Zukunft. Da die Grenzen der konventionellen Chemotherapie auf diesem Feld erreicht sind, richten sich die Hoffnungen auf neue Medikamentenentwicklungen wie demethylierende Substanzen, Farnesyltransferase-Inhibitoren, Thalidomidanaloga und Histon-Deacetylase-Inhibitoren, deren Potenzial möglicherweise erst in Kombinationstherapien vollständig ausgeschöpft werden wird.

Herausgeber: Prof. Dr. H. Link
Herausgeberbeirat: Prof. Dr. P. Albers, Prof. Dr. R. Andreesen, Priv.-Doz. Dr. A. Böhme, Prof. Dr. C. Bokemeyer, Prof. Dr. U. Creutzig, Prof. Dr. G. Ehninger, Prof. Dr. M. Freund, Prof. Dr. C. Garbe, Dr. N. Gökbuget, Prof. Dr. M. Hallek, Prof. Dr. J.T. Hartmann, Prof. Dr. R. Hehlmann, Prof. emerit. Dr. H. Heimpel, Prof. Dr. A. Hochhaus, Prof. Dr. K. Höffken, Dr. G. Hübner, Prof. Dr. Th. Junginger, Priv.-Doz. Dr. U. Kaiser, Priv.-Doz. Dr. R. Kath, Prof. Dr. C.-H. Köhne, Dr. R. Mahlberg, Prof. Dr. A. Matzdorff, Prof. Dr. R.-P. Müller, Prof. Dr. J. Preiß, Prof. Dr. H.-J. Schmoll, Prof. Dr. G. von Minckwitz