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8.14 Therapiestudien
8.14.1 Primärtherapie
Patienten bis einschließlich 60 Jahre
AML2003-Studie der DSIL/SAL
In der AML2003-Studie wird der Stellenwert der frühen allogenen Stammzelltransplantation während der Aplasie nach Induktionstherapie für Hochrisikopatienten prospektiv randomisiert untersucht. Eine rasche Analyse der Risikofaktoren (Zytogenetik, FLT3-Status, Blasten-Clearance nach erster Induktion) und der Spendersituation ist hierfür unabdingbar. Diese "Fast-search"-Diagnostik wird bei allen eingeschlossenen Patienten durchgeführt. Als weitere Fragen werden die Bedeutung der autologen Transplantation und der Nutzen von zusätzlichen Substanzen innerhalb der Postremissionstherapie wie m-AMSA und Mitoxantron randomisiert untersucht. Die Randomisation in 4 Therapiearme erfolgt "upfront" mit 2 kreuzklassifizierenden Faktoren zu 2 Stufen (intensivierte vs. Standardtherapie und Cytosin-Arabinosid vs. Cytosin-Arabinosid plus Mitoxantron bzw. m-AMSA). Der Intergroup-Therapieplan des Kompetenznetzes "Akute und chronische Leukämien" wird also als zentrales Element in die AML2003-Studie integriert und 25% der Patienten entsprechend behandelt. In den intensivierten Therapiearmen findet eine risikoadaptierte und prioritätenbasierte Therapie statt, einschließlich früher allogener bzw. konsolidierender autologer Stammzelltransplantation. Zusätzlich zu den klinischen Fragestellungen wurde für die AML2003-Studie ein ausführliches Begleitforschungsprogramm aufgelegt, um einen besseren Einblick in die Heterogenität der AML zu gewinnen und neue Wege für "maßgeschneiderte" Therapien zu eröffnen.
Therapieplan: s. Abbildung 8.18.
Risikogruppen: s. Tabelle 8.14
| Tabelle 8.14: Risikogruppen AML2003-Studie | | Niedrigrisiko | t(8;21) oder inv(16)/t(16;16) ohne/mit zusätzlichen Hochrisiko- bzw. Standardrisikomerkmalen.
Patienten mit t(15;17) werden in einem separaten Studienprotokoll behandelt! | | Standardrisiko | alle Patienten, die nicht dem Niedrig- oder Hochrisiko zugerechnet werden | | Hochrisiko | -5, del(5q), -7, inv(3q), t(3;3), t(6;9), t(6;11), t(11;19)(q23;p13.1), +8 als Einzelaberration bzw. mit einer weiteren Aberration außer t(9;11), multiple Aberrationen (drei oder mehr unabhängige zytogenetische Aberrationen), Blasten >10% Tag 15 nach erster Induktionstherapie (gilt nicht für RAEB-2), FLT3 ratio >0,80 |
Abb. 8.18: Therapieplan der AML2003-Studie. allofam allofamiliär; ARA-C Cytosin-Arabinosid; DA Daunorubicin; MAC ARA-C plus Mitoxantron; MAMAC ARA-C plus m-AMSA; SZT Stammzelltransplantation; IT 1 Induktionstherapie 1
| Induktionstherapie - DA: Die Induktionstherapie ist für alle 4 Therapiearme identisch. Sie entspricht der Induktionstherapie des Deutschen AML-Intergoup-Protokolls. | - Daunorubicin: 60 mg/m2KOF über 2 Stunden i.v. an den Tagen 3-5
- Cytosin-Arabinosid (ARA-C): 100 mg/m2KOF über 24 Stunden i.v. an den Tagen 1-7
| Insgesamt 2 Zyklen
Wiederholung an Tag 22 bzw. an Tag 15 bei signifikanter residueller Blastenpopulation im Knochenmark (>10%)
Bei Hochrisiko-AML in den Therapiearmen B und D allogene Stammzelltransplantation innerhalb der Induktionstherapie, wenn möglich bereits nach dem ersten Induktionszyklus
An Tag 15 des ersten Zyklus Knochenmarkpunktion zur Beurteilung des Therapieansprechens | | Konsolidationstherapie: | | Therapiearme A und C: In diesen Therapiearmen findet eine nicht intensivierte Konsolidationstherapie statt. Diese sieht bei Vorhandensein eines Familienspenders die verwandte allogene Stammzelltransplantation in erster kompletter Remission (Complete remission, CR) vor. Ausnahme hiervon sind Patienten mit t(8;21), die generell in der Primärtherapie nicht allogen transplantiert werden. Für Patienten mit einem komplex aberranten Karyotyp und ohne verfügbaren Familienspender besteht zusätzlich die Option einer unverwandten allogenen Stammzelltransplantation. Im Therapiearm A besteht die Chemotherapie aus der 3-maligen Gabe von Hochdosis-ARA-C. Im Therapiearm C werden 3 Hochdosis-ARA-C-Zyklen verabreicht, die zusätzlich zu ARA-C noch Mitoxantron bzw. Amsacrin enthalten (MAC-MAMAC-MAC). | | ARA-C: | - ARA-C: 2-mal 3 g/m2KOF über 3 Stunden i.v. an den Tagen 1, 3, und 5
| Insgesamt 3 Zyklen
Beginn nach Erreichen der CR-Kriterien
Wiederholung jeweils nach Wiedererreichen der CR-Kriterien, frühestens jedoch ab Tag 28 | | MAC: | - ARA-C: 2-mal 1 g/m2KOF über 3 Stunden i.v. an den Tagen 1-6
- Mitoxantron: 10 mg/m2KOF als i.v. Kurzinfusion (30 min nach Gabe von ARA-C) an den Tagen 4-6
| Beginn nach Erreichen der CR-Kriterien
Therapiefortsetzung mit MAMAC nach Wiedererreichen der CR-Kriterien, frühestens jedoch ab Tag 28 | | MAMAC: | - ARA-C: 2-mal 1 g/m2KOF über 3 Stunden i.v. an den Tagen 1-5
- m-AMSA: 100 mg/m2KOF über 1 Stunde i.v. (2 Stunden nach Gabe von ARA-C) an den Tagen 1-5
| Beginn nach Erreichen der CR-Kriterien
Therapiefortsetzung mit MAC nach Wiedererreichen der CR-Kriterien, frühestens jedoch Tag ab Tag 28 | | Therapiearme B und D: In diesen Therapiearmen wird die Therapie intensiviert und risikoadaptiert durchgeführt. Hochrisikopatienten werden bei verfügbarem Familien- oder Fremdspender innerhalb der Induktionstherapie früh allogen transplantiert. Standardrisikopatienten sollten in erster CR bei vorhandenem Familienspender transplantiert werden. Ist kein geeigneter Spender vorhanden, wird als zweite Priorität eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt. Konnten keine Stammzellen mobilisiert werden, erfolgt eine Chemotherapiekonsolidation mit 3-maliger Gabe von ARA-C in Therapiearm B und mit MAC-MAMAC-MAC in Therapiearm D. Niedrigrisikopatienten werden weder allogen noch autolog transplantiert. |
Kontakt:
Prof. Dr. G. Ehninger, Priv.-Doz. Dr. M. Schaich
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Tel.: 0351/458-4190
Fax: 0351/458-5362
E-Mail: gerhard.ehninger@uniklinikum-dresden.de, markus.schaich@uniklinikum-dresden.de
Studienzentrale:
S. Soucek
Tel.: 0351/458-4251
Fax: 0351/458-4367
E-Mail: silke.soucek@uniklinikum-dresden.de
AML-Intergroup-Studie: Intensivierte versus dosisreduzierte Konditionierung vor allogener Stammzelltransplantation bei Patienten mit AML in erster kompletter Remission
Diese Studie schließt Patienten in einem Alter von =/< 60 Jahren mit einer akuten myeloischen Leukämie (AML) und zytogenetischem Standard- oder Hochrisikoprofil vor einer Blutstammzelltransplantation in erster kompletter Remission ein. Bei diesen Patienten wird randomisiert der Stellenwert einer dosisreduzierten Konditionierung mit Fludarabin und einer Ganzkörperbestrahlung (Total body irradiation, TBI) mit 8 Gy vs. einer Standardkonditionierungstherapie mit Cyclophosphamid und einer TBI mit 12 Gy geprüft.
| Behandlungsablauf | | Standardarm: 12 Gy TBI/Cy120 | - TBI: 2-mal 2 Gy an den Tagen -6 bis -4 vor Transplantation
- Cyclophosphamid: 60 mg/kgKG über 1 Stunde i.v. an den Tagen -3 bis -2
- Stammzelltransplantation: Tag 0
| | Prüfarm: 8 Gy TBI/Flu120 | - TBI: 2-mal 2 Gy an den Tagen -3 bis -2
- Fludarabin: 30 mg/m2KOF über 1 Stunde i.v. an den Tagen -6 bis -3
- Stammzelltransplantation: Tag 0
| | Einheitliche Immunsuppression mit Ciclosporin A/Methotrexat: | - Ciclosporin A: ab Tag -1 spiegeladaptiert
- Methotrexat: an Tag 1 15 mg/m²KOF, an den Tagen 3, 6 und 11 jeweils 10 mg/m²KOF
| | Transplantat: | - mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (Granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) stimulierte periphere Blutstammzellen
- Knochenmark als zweite Priorität bei unverwandter Spende möglich
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Kontakt:
Prof. Dr. J. Kienast, Dr. M. Stelljes
Medizinische Klinik und Poliklinik A
Universitätsklinikum
Westfälische Wilhelms-Universität
Albert-Schweitzer-Str. 33
48129 Münster
Tel.: 0251/83-47587
Fax: 0251/83-47588
E-Mail: kienast@uni-muenster.de, stelljes@uni-muenster.de
Prof. Dr. M. Bornhäuser
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
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E-Mail: martin.bornhaeuser@uniklinikum-dresden.de
Patienten über 60 Jahren
AML60+-Studie der DSIL
In der AML60+-Studie wird eine Induktionstherapie, welche die repetitive Gabe von Hochdosis-ARA-C einschließt, mit einer Standardinduktion nach dem DA-Schema randomisiert verglichen. Die Studie schließt ein explizites Angebot für eine palliative Therapie mit ein und hat zum Ziel, alle älteren AML Patienten - auch die später palliativ behandelten - zu registrieren.
Autologe oder allogene Transplantationsstrategien sind in der Konsolidationsphase optional möglich.
| Arm A | | Induktionstherapie - DA: | - Daunorubicin: 45 mg/m2KOF über 2 Stunden i.v. an den Tagen 3-5
- ARA-C: 100 mg/m2KOF über 24 Stunden i.v. an den Tagen 1-7
| 2 Zyklen
Bei deutlicher Blastenreduktion im Knochenmark Wiederholung frühestens ab Tag 21, in der Regel ab Tag 28
Im zweiten Zyklus ggf. Reduktion der Daunorubicindosis auf 2-mal 45 mg/m²KOF oder 3-mal 30 mg/m²KOF | | Konsolidationstherapie - MAMAC: | - ARA-C: 2-mal 1 g/m2KOF über 3 Stunden i.v. an den Tagen 1-5
- m-AMSA: 100 mg/m2KOF über 1 Stunde i.v. (2 Stunden nach Gabe von ARA-C) an den Tagen 1-5
| Ein Zyklus
Beginn: 4-6 Wochen nach Induktionstherapie | | Arm B | | Induktionstherapie - I-MA: | - ARA-C: 2-mal 1 g/m2KOF über 3 Stunden i.v. an den Tagen 1, 3, 5 und 7
- Mitoxantron: 10 mg/m2KOF über 30 min i.v. an den Tagen 1-3
| Bei Erreichen einer CR nach dem ersten Zyklus Fortsetzung der Therapie mit der Konsolidationsbehandlung
Bei partieller Remission Wiederholung ab Tag 28 | | Konsolidationstherapie - Mi/ARA-C: | - ARA-C: 2-mal 120 mg/m2KOF alle 12 Stunden über 1 Stunde i.v. an den Tagen 1-5
- Mitoxantron: 10 mg/m2KOF über 30 min i.v. an den Tagen 1 und 2
| | Zwei Zyklen |
Kontakt:
Prof. Dr. G. Ehninger, Priv.-Doz. Dr. med. U. Schuler
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Tel.: 0351/458-4190
Fax: 0351/458-5362
E-Mail: gerhard.ehninger@uniklinikum-dresden.de, ulrich.schuler@uniklinikum-dresden.de
Studienzentrale:
S. Soucek
Tel.: 0351/458-4251
Fax: 0351/458-4367
E-Mail: silke.soucek@uniklinikum-dresden.de
AML-Sorafenib-Studie
Die AML-Sorafenib-Studie vergleicht als Phase-II-Studie doppelblind randomisiert den Zusatz des Multikinaseinhibitors Sorafenib zu einer Standardtherapie analog dem gemeinsamen Standardarm der AML-Intergroup-Studie mit der alleinigen Standardtherapie.
Studiendesign: s. Abbildung 8.19.
Abb. 8.19: Studiendesign der AML-Sorafenib-Studie. HD-ARA-C Hochdosis-Cytosin-Arabinosid
| Induktionstherapie - 7 + 3: | - Daunorubicin: 60 mg/m2KOF über 2 Stunden i.v. an den Tagen 3-5
- ARA-C: 100 mg/m2KOF über 24 Stunden i.v. an den Tagen 1-7
| An Tag 15 des ersten Zyklus Knochenmarkpunktion zur Beurteilung des Therapieansprechens
Zweiter Zyklus nur bei signifikantem Blastenrest (>5%) im Knochenmarkpunktat an Tag 15 | | Konsolidationstherapie - ARA-C: | - ARA-C: 2-mal 1 g/m2KOF über 3 Stunden i.v. an den Tagen 1, 3 und 5
| Insgesamt 2 Zyklen
Beginn nach Erreichen der CR-Kriterien
Wiederholung jeweils nach Wiedererreichen der CR-Kriterien, frühestens jedoch ab Tag 28 |
Die Gabe von Sorafenib oder Placebo erfolgt zwischen den Zyklen, jeweils von Tag 3 nach Beendigung des Chemotherapiezyklus bis 3 Tage vor dem Start des nächsten Therapiezyklus. Nach Abschluss der Chemotherapie erfolgt die Gabe von Tag 3 nach Abschluss der letzten Chemotherapie bis ein Jahr nach der Therapie.
Kontakt:
Leiter der klinischen Prüfung:
Prof. Dr. H.L. Serve
Medizinische Klinik II
Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Tel.: 069/6301-5194
Fax: 069/6301-7326
E-Mail: serve@em.uni-frankfurt.de
Studienzentrale:
Dr. R. Wagner, Dr. U. Krug
Medizinische Klinik und Poliklinik A
Universitätsklinikum
Westfälische Wilhelms-Universität
Albert-Schweitzer-Str. 33
48129 Münster
Tel.: 0251/83-52995, 0251/83-47683
Fax: 0251/83-52673
E-Mail: Ruth.Wagner@ukmuenster.de, Utz.krug@ukmuenster.de
Gemtuzumab Ozogamicin in der Induktionstherapie versus Daunorubicin bei Patienten über 60 Jahren mit unbehandelter AML
In dieser Phase-II-Studie wird der Stellenwert von Gemtuzumab Ozogamicin (GO) in der Induktionstherapie der AML bei Patienten über 60 Jahren evaluiert. Es erfolgt hierbei eine randomisierte Prüfung der Effektivität einer Induktionstherapie mit Cytarabin und Gemtuzumab Ozogamicin vs. einer klassischen Induktionstherapie mit Cytarabin und Daunorubicin analog dem Standardarm der AML-Intergroup-Studie. Primäres Ziel der Studie ist der Vergleich der Blasten-Clearance nach dem ersten Zyklus.
Studiendesign: s. Abbildung 8.20.
Abb. 8.20: Studiendesign einer Phase-II-Studie zum Stellenwert von Gemtuzumab Ozogamicin (GO) in der Induktionstherapie der AML bei Patienten über 60 Jahren. CR Complete remission, komplette Remission; HD-ARA-C Hochdosis-Cytosin-Arabinosid; KMP Knochenmarkpunktion
| Induktionstherapie: | | Arm A - 7 + GO: | - Gemtuzumab: 6 mg/m2KOF über 2 Stunden i.v. an Tag 1
- Ozogamicin: 4 mg/m2KOF über 2 Stunden i.v. an Tag 8
- ARA-C: 100 mg/m2KOF über 24 Stunden i.v. an den Tagen 1-7
| | Arm B - 7 + 3: | - Daunorubicin: 60 mg/m2KOF über 2 Stunden i.v. an den Tagen 3-5
- ARA-C: 100 mg/m2KOF über 24 Stunden i.v. an den Tagen 1-7
| | An Tag 15 nach Start der Therapie wird eine Knochenmarkpunktion zur Evaluation des Therapieansprechens vorgenommen. Im Fall einer signifikanten Blastenpopulation (>5%) erfolgt die Applikation eines Induktionskurses 7 + 3, unabhängig von der erfolgten Randomisation. | | Konsolidationstherapie - ARA-C: | - ARA-C: 2-mal 1 g/m2KOF über 3 Stunden i.v. an den Tagen 1, 3 und 5
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Kontakt:
Leiter der klinischen Prüfung:
Prof. Dr. H.L. Serve
Medizinische Klinik II
Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Tel.: 069/6301-5194
Fax: 069/6301-7326
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H. Reimsbach, Dr. E. Schmidt
Medizinische Klinik und Poliklinik A
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Westfälische Wilhelms-Universität
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Akute Promyelozytenleukämie (APL)
AIDA2000-Studie der DSIL
Die Studie stellt eine Therapieempfehlung zur risikoadaptierten Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie (APL) dar. Die Konsolidationstherapie wird nach Alter und initialer Leukozytenzahl stratifiziert.
| Induktionstherapie - All-trans-Retinolsäure (All-trans retinoic acid, ATRA)/Ida: | - ATRA: 45 mg/m2KOF p.o. an den Tagen 1-28 bis zur CR oder maximal bis Tag 90
- Idarubicin: 12 mg/m2KOF als i.v. Kurzinfusion an den Tagen 2, 4, 6 und 8 (bei initialer Leukozytenzahl von =/< 5000/µl) bzw. an den Tagen 1, 3, 5 und 7 (bei initialer Leukozytenzahl von >5000/µl)
| Ein Zyklus, keine Wiederholung
Fortsetzung der Therapie mit der ersten Konsolidation nach Regeneration des Blutbildes ab Tag 28
Bei Leukozytenzahlen von >10 000/µl ATRA-Syndrom-Prophylaxe mit Dexamethason | | Erste Konsolidationstherapie - Dauno +/- ARA-C: | - Daunorubicin: 60 mg/m2KOF i.v. an den Tagen 1-3 (Patienten in einem Alter von =/< 60 Jahren) bzw. 45 mg/m2KOF i.v. an den Tagen 1-3 (Patienten über 60 Jahren)
- Zusätzlich bei initialen Leukozytenzahlen von >10 000/µl ARA-C: 200 mg/m2KOF über 24 Stunden i.v. an den Tagen 1-7 (Patienten in einem Alter von =/< 60 Jahren) bzw. 100 mg/m2KOF über 24 Stunden i.v. an den Tagen 1-7 (Patienten über 60 Jahren)
- Fortsetzung der Therapie mit dem zweiten Konsolidationszyklus 2 Wochen nach Blutbildregeneration
| | Zweite Konsolidationstherapie - Mitoxantron +/- ARA-C: | - Mitoxantron: 10 mg/m2KOF als i.v. Kurzinfusion an den Tagen 2-4
- Zusätzlich bei initialen Leukozytenzahlen von >10 000/µl ARA-C: 2-mal 3 g/m2KOF über 24 Stunden i.v. an den Tagen 1-4 (Patienten in einem Alter von =/< 60 Jahren) bzw. 2-mal 1 g/m2KOF über 24 Stunden i.v. an den Tagen 1-4 (Patienten über 60 Jahren)
| Fortsetzung der Therapie mit der Erhaltungstherapie 2 Wochen nach Blutbildregeneration
Stammzellapherese nach zweiter Konsolidationstherapie bei Patienten in einem Alter von =/< 60 Jahren mit initialen Leukozytenzahlen von >10 000/µl und negativem PML/RARa-Polymerasekettenreaktionsbefund (vgl. Kap. 8.9) bzw. mit initialen Leukozytenzahlen von =/< 10 000/µl mit positivem PML/RARa-Polymerasekettenreaktionsbefund nach der ersten Konsolidationstherapie und aktuell negativem PML/RARa-Polymerasekettenreaktionsbefund | | Erhaltungstherapie - DSIL-AIDA-Erhaltung: | - ATRA: 45 mg/m2KOF p.o. an den Tagen 1-15
- 6-Mercaptopurin: 50 mg/m2KOF p.o. an den Tagen 1-15
- Methotrexat: 15 mg/m2KOF i.m. einmal wöchentlich
| Wiederholung alle 3 Monate über insgesamt 2 Jahre
Gabe von Cotrim als Prophylaxe einer Pneumocystis-jiroveci-Infektion | | Stammzelltransplantation: | | Bei molekularem Rezidiv (2-mal positiver PML/RARa-Polymerasekettenreaktionsbefund) bzw. zytomorphologsichem Rezidiv nach der Konsolidation/Erhaltung und ausreichend gesammelten Stammzellen kann in zweiter CR nach Re-Induktionstherapie mit ATRA und Chemotherapie eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt werden. Ohne vorherige Stammzellsammlung und persistierendem positiven PML/RARa-Polymerasekettenreaktionsbefund nach Re-Induktionstherapie ist eine allogene Stammzelltransplantation mit dosisreduzierter Konditionierung zu erwägen. |
Prof. Dr. G. Ehninger, Priv.-Doz. Dr. M. Schaich
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APL 0406 - Intergroup-Studie der GIMEMA und der DSIL
Die APL 0406 Studie ist eine randomisierte Phase III Studie zum Vergleich einer Therapie aus Arsentrioxid (ATO) und ATRA mit einer ATRA und anthrazyklinbasierten Standardchemotherapie bei der neu diagnostizierten akuten Promyelozytenleukämie (APL) ohne Hochrisiko. Zum ersten Mal wird ein nicht chemotherapiebasierter Therapieansatz nur mit ATO und ATRA mit der Standardtherapie bei APL-Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko randomisiert verglichen. Es können Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren, die bei Diagnosestellung eine periphere Leukozytenzahl von max. 10x 109/L oder weniger aufweisen, eingeschlossen werden.
| Arm A | | Induktionstherapie: | - ATRA: 45 mg/m2KOF p.o. ab Tag 1 bis zur CR oder maximal bis Tag 60
- ATO: 0.15 mg/kg i.v. über 2h ab Tag 1 bis zur CR oder maximal bis Tag 60
| | Konsolidationstherapie: | Die gleichen Dosierungen von ATRA und ATO kommen auch in der Konsolidationstherapie zum Einsatz. ATRA wird jeweils über 2 Wochen mit anschließenden 2 Wochen Pause mit insgesamt 7 Zyklen gegeben (Therapiewochen: 1-2, 5-6, 9-10, 13-14, 17-18, 21-22, 25-26).
ATO wird an 5 Tagen/Woche über 4 Wochen mit anschließend 4 Wochen Pause mit insgesamt 4 Zyklen gegeben (Therapiewochen: 1-4, 9-12, 17-20, 25-28).
Eine Erhaltungstherapie wird nicht durchgeführt. | | Arm B | | Induktionstherapie: | - ATRA: 45 mg/m2KOF p.o. ab Tag 1 bis zur CR oder maximal bis Tag 60
- Idarubicin: 12 mg/m2KOF als i.v. Kurzinfusion an den Tagen 2, 4, 6 und 8
| | Konsolidationstherapie: | - ATRA: 45 mg/m2KOF p.o. Tag 1 bis 15
- Idarubicin: 5 mg/m2KOF als i.v. Kurzinfusion an den Tagen 1-4
| | Konsolidationstherapie: | - ATRA: 45 mg/m2KOF p.o. Tag 1-15
- Mitoxantron: 10 mg/m2KOF als i.v. Kurzinfusion an den Tagen 1-5
| | Konsolidationstherapie: | - ATRA: 45 mg/m2KOF p.o. Tag 1 bis 15
- Idarubicin: 12 mg/m2KOF als i.v. Kurzinfusion an Tag 1
| | Erhaltungstherapie: | - 6-Mercaptopurin: 50 mg/m2KOF p.o. täglich über 3 Monate
- Methotrexat: 15 mg/m2KOF i.m. einmal wöchentlich über 3 Monate
- ATRA: 45 mg/m2KOF p.o. über 15 Tage
| | Der erste ATRA Erhaltungskurs beginnt nach Abschluss des ersten Mercaptopurin/Methotrexatkurses. Während der ATRA-Gabe wird die Mercaptopurin/Methotrexattherapie pausiert. Über insgesamt 2 Jahre werden so 7 Kurse Mercaptorurin/Methotrexat und 6 Kurse ATRA appliziert |
Kontakt:
Prof. Dr. G. Ehninger, Priv.-Doz. Dr. med. U. Platzbecker
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
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AML mit Ausnahme der APL aller Altersgruppen
AMLCG-Studie 2000
Die AMLCG-Studie 2000 vergleicht randomisiert für Patienten mit AML ab 15 Jahren:
- die Bedeutung von hochdosiertem Cytosin-Arabinosid in der Induktionstherapie
- den Effekt von G-CSF vor und während der Chemotherapie vs. Chemotherapie allein
- in der Untergruppe der unter 60-jährigen Patienten die Bedeutung einer autologen Stammzelltransplantation im Rahmen der Konsolidierungstherapie im Vergleich zu einer konventionellen Erhaltungstherapie
Alle 3 Randomisierungen finden unabhängig voneinander, balanciert und stratifiziert nach Risikogruppen "upfront" vor Therapiestart statt.
Studiendesign: s. Abbildung 8.21.
Abb. 8.21: Studiendesign der AMLCG-Studie 2000. ARA-C Cytosin-Arabinosid; Bu Busulfan; CR Complete remission, komplette Remission; Cy Cyclophosphamid; G-CSF Granulozyte-colony stimulating factor, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; HAM ARA-C, Mitoxantron; LDH Laktatdehydrogenase; R Randomisierung; sAML sekundäre akute myeloische Leukämie; SZT Stammzelltransplantation; TAD 6-Thioguanin, ARA-C, Daunorubicin
| Erste Induktionstherapie: | | TAD-9: | - 6-Thioguanin: 100 mg/m2KOF p.o. an den Tagen 3-9
- ARA-C: 100 mg/m2KOF über 24 Stunden i.v. an den Tagen 1 und 2
- ARA-C: 2-mal 100 mg/m2KOF über 30 min i.v. an den Tagen 3-8
- Daunorubicin: 60 mg/m2KOF über 1 Stunde i.v. an den Tagen 3-5
| | Oder HAM: | - ARA-C: 2-mal 3 g/m2KOF alle 12 Stunden über 3 Stunden i.v. an den Tagen 1-3
- Mitoxantron: 10 mg/m2KOF über 1 Stunde i.v. an den Tagen 3-5
| | Bei Patienten in einem Alter von >/= 60 Jahren: Reduktion der ARA-C-Einzeldosis auf 1 g/m2KOF | | Zweite Induktionstherapie - HAM: | - ARA-C: 2-mal 3 g/m2KOF alle 12 Stunden über 3 Stunden i.v. an den Tagen 1-3
- Mitoxantron: 10 mg/m2KOF über 1 Stunde i.v. an den Tagen 3-5
| Start an Tag 22 nach Beginn des ersten Induktionskurses
Patienten unter 60 Jahren: Stammzellmobilisation nach diesem Kurs - unabhängig von der initialen Randomisation - bei Blastenanteil von <5% im Knochenmarkpunktat 7 Tage nach Abschluss des ersten Induktionskurses
Patienten in einem Alter von >/= 60 Jahren: Gabe des zweiten Induktionskurses nur bei Blastenanteil von >5% im Knochenmarkpunktat 7 Tage nach Abschluss des ersten Induktionskurses, außerdem Reduktion der ARA-C-Einzeldosis auf 1 g/m²KOF | | Konsolidationstherapie: | | TAD-9: | - 6-Thioguanin: 100 mg/m2KOF p.o. an den Tagen 3-9
- ARA-C: 100 mg/m2KOF über 24 Stunden i.v. an den Tagen 1 und 2
- ARA-C: 2-mal 100 mg/m2KOF über 30 min i.v. an den Tagen 3-7
- Daunorubicin: 60 mg/m2KOF über 1 Stunde i.v. an den Tagen 3-5
| Beginn bis 28 Tage nach Erreichen der CR-Kriterien
Patienten unter 60 Jahren: Stammzellmobilisation nach diesem Kurs bei Randomisation in den autologen PBSC-T-Am |
Zyklische Erhaltungstherapie: Der Beginn der Erhaltungstherapie erfolgt bis zu 28 Tage nach Regeneration des Blutbildes (CR-Kriterien) im Anschluss an die Konsolidationstherapie. Die 3-jährige zyklische Erhaltungstherapie wird in der Abfolge AD-AT-AC-AT (s. unten) durchgeführt, die Fortführung jeweils an Tag 28 nach dem vorangegangenen Kurs. Obligat sind Blutbildkontrollen 14 und 28 Tage nach Start des jeweiligen Zyklus, außerdem ein Therapieaufschub bei noch nicht erreichten CR-Kriterien und eine Dosisreduktion aller folgenden Kurse bei Notwendigkeit eines Therapieaufschubs um mehr als eine Woche oder bei kritischer Neutro- oder Thrombozytopenie 14 Tage nach Start des jeweiligen Zyklus in 2 aufeinander folgenden Erhaltungstherapiekursen.
| AD: | - ARA-C: 2-mal 100 mg/m2KOF s.c. an den Tagen 1-5
- Daunorubicin: 45 mg/m2KOF über 2 Stunden i.v. an den Tagen 3 und 4
| | Nach Erreichen einer Daunorubicinkumulativdosis von 540 mg/m²KOF Ersatz durch AT (s. unten) | | AT: | - ARA-C: 2-mal 100 mg/m2KOF s.c. an den Tagen 1-5
- 6-Thioguanin: 2-mal 100 mg/m2KOF p.o. an den Tagen 1-5
| | AC: | - ARA-C: 2-mal 100 mg/m2KOF s.c. an den Tagen 1-5
- Cyclophosphamid: 1 g/m2KOF i.v. an Tag 3
|
Autologe Stammzelltransplantation: Bei Patienten unter 60 Jahren, welche in den Arm "autologe Stammzelltransplantation" randomisiert wurden, findet die Stammzellmobilisierung nach dem zweiten Induktionskurs statt - vorausgesetzt, im Knochenmarkpunktat 7 Tage nach Abschluss des ersten Induktionskurses konnte eine Blasten-Clearance demonstriert werden. Im Fall einer nicht ausreichenden Blasten-Clearance nach dem ersten Induktionskurs findet die Stammzellmobilisation nach der TAD-Konsolidierung statt. Bei nicht erfolgreicher Stammzellmobilisation erhalten die Patienten die zyklische Erhaltungstherapie. Der Start der Konditionierungstherapie erfolgt 4-8 Wochen nach Regeneration des Blutbildes (CR-Kriterien) im Anschluss an die Konsolidationstherapie.
| Bu/Cy: | - Busulfan: 4-mal 1 mg/kgKG p.o. an den Tagen -7 bis -4
- Cyclophosphamid: 60 mg/kgKG über 1 Stunde i.v. an den Tagen -3 bis -2
- Stammzellrückgabe: >/= 2x 106 CD34-positive Zellen/kgKG an Tag 0
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Allogene Familien- und Fremdspenderstammzelltransplantation: Bei intermediärem oder hohem zytogenetischen Risiko - Fehlen einer t(8;21) oder inv(16) - und Vorliegen eines HLA-kompatiblen Familienspenders erfolgt bei Patienten unter 60 Jahren statt der zyklischen Erhaltungstherapie bzw. der autologen Stammzelltransplantation eine allogene Familienspendertransplantation, und zwar möglichst früh nach Erreichen einer CR. Bei hohem zytogenetischen Risiko und fehlendem HLA-kompatiblen Familienspender wird eine Fremdspendersuche eingeleitet und ggf. eine Fremdspendertransplantation durchgeführt. Bei Verzögerungen der Transplantation wird der Therapieplan entsprechend der Randomisierung fortgeführt. Ausnahme ist eine Randomisierung in den Arm "autologe Stammzelltransplantation"; hier wird zur Überbrückung bis zur Transplantation nach der Konsolidationstherapie eine zyklische Erhaltungstherapie begonnen. Patienten unter 60 Jahren mit einem komplex aberranten Karyotyp werden unabhängig von einem evtl. schon vorliegenden Induktionsergebnis im Rahmen des AMLCG-2000-Protokolls der Pilotstudie der frühzeitigen allogenen Stammzelltransplantation nach zytoreduktiver Chemotherapie und dosisreduzierter Konditionierung zugeführt (s. unten, 8.14.2).
Kontakt:
Prof. Dr. T. Büchner, Prof. Dr. W.E. Berdel, Dr. U. Krug
Medizinische Klinik und Poliklinik A
Universitätsklinikum
Westfälische Wilhelms-Universität
Albert-Schweitzer-Str. 33
48129 Münster
Tel.: 0251/83-47596
Fax: 0251/83-49667
E-Mail: buechner@uni-muenster.de, berdelsekr@uni-muenster.de, Utz.Krug@ukmuenster.de
Studienzentrale:
B. Mayerhoffer
Tel.: 0251/83-47597
Fax: 0251/83-49667
E-Mail: Birgit.Mayerhoffer@ukmuenster.de
Gemeinsamer Standardarm der AML-Intergroup-Studie
Für die Vernetzung der 5 deutschen Studiengruppen auf dem Gebiet AML/myelodysplastisches Syndrom wurde ein gemeinsamer Standardarm beschlossen, in den aus allen Studiengruppen balanciert eine Randomisation erfolgt. Der Standardarm leitet sich vom erfolgreichsten Arm einer CALGB-Studie ab. Aufgrund des heutigen Kenntnisstandes wird der CALGB-Arm in folgenden Details modifiziert: Im 7+3-Schema wird die Daunorubicindosis von 45 auf 60 mg/m2KOF/Tag erhöht, und dieses Regime wird als Doppelinduktion angewandt, d.h. mit einem obligatorischen zweiten Induktionskurs vor Eintritt der CR-Kriterien. Weiterhin werden für die Postremissionstherapie 3 statt 4 Kurse vorgesehen, und es wird auf eine anschließende monatliche Erhaltungstherapie in Standarddosierung und mit 4 Kursen verzichtet.
Design der Studienvernetzung: s. Abbildung 8.22.
Abb. 8.22: Design der Studienvernetzung bei Patienten in einem Alter von >/= 60 Jahren. HD-ARA-C Hochdosis-Cytosin-Arabinosid; R Randomisierung; AMLCG AML Cooperative Group; DSIL Deutsche Studieninitiative Leukämie; AMLSG AML Study Group; OSHO Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie
| Induktionstherapie - 7 + 3: | - Daunorubicin: 60 mg/m2KOF über 2 Stunden i.v. an den Tagen 3-5
- ARA-C: 100 mg/m2KOF über 24 Stunden i.v. an den Tagen 1-7
| An Tag 15 des ersten Zyklus Knochenmarkpunktion zur Beurteilung des Therapieansprechens
Patienten unter 60 Jahren: insgesamt 2 Zyklen, Wiederholung an Tag 22
Patienten in einem Alter von >/= 60 Jahren: zweiter Zyklus nur bei signifikantem Blastenrest (>5%) im Knochenmarkpunktat an Tag 15 | | Konsolidationstherapie - ARA-C: | - ARA-C: 2-mal 3 g/m2KOF über 3 Stunden i.v. an den Tagen 1, 3 und 5
| Insgesamt 3 Zyklen
Beginn nach Erreichen der CR-Kriterien
Wiederholung jeweils nach Wiedererreichen der CR-Kriterien, frühestens jedoch ab Tag 28
Patienten in einem Alter von >/= 60 Jahren: Reduktion der ARA-C-Einzeldosis auf 1 g/m²KOF, Reduktion der Anzahl der Kurse von 3 auf 2 |
Allogene Familien- und Fremdspenderstammzelltransplantation: Bei allen Patienten unter 60 Jahren ist bei Vorliegen eines Familienspenders eine Familienspendertransplantation in erster CR vorgesehen. Patienten mit einem komplexen Karyotyp und fehlendem geeigneten Familienspender sollten einer frühzeitigen allogenen Fremdspendertransplantation zugeführt werden.
Kontakt:
Prof. Dr. T. Büchner
Medizinische Klinik und Poliklinik A
Universitätsklinikum
Westfälische Wilhelms-Universität
Albert-Schweitzer-Str. 33
48129 Münster
Tel.: 0251/83-47596
Fax: 0251/83-49667
E-Mail: buechner@uni-muenster.de
Prof. Dr. G. Ehninger
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Tel.: 0351/458-4190
Fax: 0351/458-5362
E-Mail: gerhard.ehninger@uniklinikum-dresden.de
Prof. Dr. H. Döhner
Innere Medizin III
Medizinische Universitätsklinik
Robert-Koch-Str. 8
89081 Ulm
Tel.: 0731/500-24418
Fax: 0731/500-24405
E-Mail: aml.sekretariat@uniklinik-ulm.de
Prof. Dr. D. Niederwieser
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Universitätsklinikum Leipzig - AÖR
Philipp-Rosenthal-Str. 23-25
04103 Leipzig
Tel.: 0341/97-13050
Fax: 0341/97-13059
E-Mail: dietger@medizin.uni-leipzig.de
8.14.2 Sekundär-/Rezidivtherapie
Refraktäre/rezidivierte Patienten:
Multizentrische Pilotstudie zur frühzeitigen allogenen Stammzelltransplantation nach zytoreduktiver Chemotherapie und dosisreduzierter Konditionierung zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie und des fortgeschrittenen myelodysplastischen Syndroms mit komplex aberrantem Karyotyp im Rahmen der AMLCG-Studie-2000
Patienten unter 60 Jahren mit einem komplex aberranten Karyotyp, welche im Rahmen der AMLCG-Studie 2000 behandelt werden, führt man nach Möglichkeit frühzeitig einer allogenen Familien- oder Fremdspenderstammzelltransplantation zu. Die Konditionierung erfolgt direkt nach Identifikation eines geeigneten Spenders (HLA-kompatibler Familien- oder Fremdspender mit maximal einem Major-Mismatch oder einem Split plus einem Allel-Mismatch - DRB1 oder DQB1 - oder 2 Allel-Mismatches), frühestens jedoch an Tag 21 nach Start des ersten Induktionszyklus. Die Therapie im Rahmen dieses Studienteils wird mittels einer zytoreduktiven Therapie vorgenommen, gefolgt von einer dosisreduzierten Konditionierung.
Aufgrund der schlechten Prognose der Patienten mit AML mit komplex aberrantem Karyotyp erfolgt die Teilnahme an dieser Teilstudie unabhängig vom Ansprechen auf die Primärtherapie. Falls an Tag 21 noch kein geeigneter Spender zur Verfügung steht, erfolgt bis zur Identifikation eines potenziellen Spenders die weitere Therapie im Rahmen der AMLCG-2000-Hauptstudie. Kommt es im Verlauf zu einer refraktären Erkrankung oder zu einem Rezidiv unter der Primärtherapie, kann überbrückend zur Blastenkontrolle eine Therapie mit Cytarabin (40-100 mg/m2KOF/24 Stunden i.v.) mit oder ohne einem Anthrazyklin verabreicht werden.
Die Therapie im Rahmen dieses Studienteils besteht aus 3 Teilen:
- zytoreduktive Therapie
- im Anschluss dosisreduzierte Konditionierung
- prophylaktische Gabe von Spenderlymphozyten ab Tag +120 bzw. ab Tag 30 nach Absetzen der Immunsuppression bei Fehlen von akuten Zeichen einer Graft-versus-Host-Erkrankung
| Behandlungsablauf - FLAMSA: | - Fludarabin: 30 mg/m2KOF über 30 min i.v. an den Tagen -12 bis -9
- ARA-C: 2 g/m2KOF über 3 Stunden i.v. (Beginn 4 Stunden nach Gabe des Fludarabins) an den Tagen -12 bis -9
- Amsacrin: 100 mg/m2KOF über 2 Stunden i.v. an den Tagen -12 bis -9
- TBI: 4 Gy in einer Fraktion an Tag -5
- Cyclophosphamid: 40/60 mg/kgKG* über 1 Stunde i.v. an den Tagen -4 und -3
- Stammzelltransplantation: Tag 0
| | * bei Familienspendern 40 mg/kgKG, bei Fremdspendern 60 mg/kgKG | | Immunsuppression - ATG/CsA/MMF: | - Antithymozytenglobulin: 10 mg/kgKG (bei Familienspendern) bzw. 20 mg/kgKG (bei Fremdspendern) i.v. an den Tagen -3 bis -1
| - Ciclosporin A: ab Tag -1, spiegeladaptiert
- Mycophenolat-Mofetil: 4x 500 mg ab Tag -1
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Kontakt:
Prof. Dr. H.-J. Kolb
Medizinische Klinik III
Klinikum Großhadern der Ludwig-Maximilians-Universität München
Marchioninistr. 15
81377 München
Tel.: 089/7095-4241
Fax: 089/7095-4242
E-Mail: Hans.Kolb@med3.med.uni-muenchen.de
Prof. Dr. J. Kienast
Medizinische Klinik und Poliklinik A
Universitätsklinikum
Westfälische Wilhelms-Universität
Albert-Schweitzer-Str. 33
48129 Münster
Tel.: 0251/83-47587
Fax: 0251/83-47588
E-Mail: kienast@uni-muenster.de
Patienten in mindestens zweiter kompletter Remission - AML-Intergroup-Studie:
Intensivierte versus dosisreduzierte Konditionierung vor allogener Stammzelltransplantation bei Patienten mit AML in zweiter kompletter Remission
Diese Studie schließt Patienten in einem Alter von =/< 60 Jahren mit AML vor Blutstammzelltransplantation in zweiter CR ein. Wie in der unter 8.14.1 genannten Therapiestudie zur Evaluation der dosisreduzierten Konditionierung bei Patienten in erster CR wird bei diesen Patienten randomisiert der Stellenwert einer dosisreduzierten Konditionierung mit Fludarabin und einer TBI mit 8 Gy vs. einer Standardkonditionierungstherapie mit Cyclophosphamid und einer TBI mit 12 Gy geprüft. Die Randomisierung erfolgt balanciert nach folgenden Stratifikationen:
- Alter (18-40 und 41-60 Jahre)
- Transplantationszentrum
- Dauer der ersten CR (1-6 vs. >6 Monate)
- zytogenetisches Risiko
| Behandlungsablauf | | Standardarm - 12 Gy TBI/Cy120: | - TBI: 2-mal 2 Gy an den Tagen -6 bis -4
- Cyclophosphamid: 60 mg/kgKG über 1 Stunde i.v. an den Tagen -3 bis -2
- Stammzelltransplantation: Tag 0
| | Prüfarm - 8 Gy TBI/Flu120: | - TBI: 2-mal 2 Gy an den Tagen -3 bis -2
- Fludarabin: 30 mg/m2KOF über 1 Stunde i.v. an den Tagen -6 bis -3
- Stammzelltransplantation: Tag 0
| | Einheitliche Immunsuppression CsA/MTX: | - Ciclosporin A: ab Tag -1, spiegeladaptiert
- Methotrexat: an Tag 1 15 mg/m²KOF, an den Tagen 3, 6 und 11 jeweils 10 mg/m²KOF
| | Transplantat: | - mittels G-CSF stimulierte periphere Blutstammzellen
- Knochenmark als zweite Priorität bei unverwandter Spende möglich
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Kontakt:
Prof. Dr. J. Kienast, Dr. M. Stelljes
Medizinische Klinik und Poliklinik A
Universitätsklinikum
Westfälische Wilhelms-Universität
Albert-Schweitzer-Str. 33
48129 Münster
Tel.: 0251/83-47587
Fax: 0251/83-47588
E-Mail: kienast@uni-muenster.de, stelljes@uni-muenster.de
Prof. Dr. M. Bornhäuser
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Tel.: 0351/458-4704
Fax: 0351/458-5362
E-Mail: martin.bornhaeuser@uniklinikum-dresden.de
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Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag" (Publikation als Buch)
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und in Kooperation mit "Studien-Allianz Leukämie" |
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Aktuelle Berichte vom 58th
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2016 ASCO Annual Meeting - aktuelle Berichte. Dieser Service wird gefördert durch:
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Bildatlas Hämatologie
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ISSN: 2193-6021
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