Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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10 Prognose

Autor/en: H. Serve, U. Brunnberg, C. Thiede, G. Ehninger, W.E. Berdel
Letzte Änderung: 01.07.2008

Trotz intensiver Therapien ist die Prognose von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ernst. In den meisten Studien liegt die Langzeitüberlebensrate von Patienten unter 60 Jahren nicht über 40%, bei Patienten über 60 Jahren nicht über 20% (s. Abb. 10.1). Bei fehlenden neuen Therapieoptionen wurden daher eine Vielzahl von Untersuchungen mit dem Ziel durchgeführt, die Prognose von AML-Patienten besser individuell vorhersagen zu können. Da es sich bei der AML um eine pathogenetisch und phänotypisch heterogene Erkrankung handelt, wurden nicht nur patientenspezifische Faktoren wie Alter und Performance-Status oder Parameter zur Messung der Leukämielast wie die LDH-Aktivität gefunden, sondern v.a. biologische, krankheitsbezogene Faktoren, die die Prognose von AML-Patienten beeinflussen. Solche Parameter lassen sich durch zytogenetische und molekularbiologische Untersuchungen an AML-Blasten der Patienten bestimmen. Angesichts der insgesamt ernsten Prognose der AML, die bis auf wenige, spezifische Ausnahmen auch für die besten prognostischen Gruppen gilt, wird kontrovers diskutiert, welche individuellen Konsequenzen aus den Prognosedaten gezogen werden sollten und ob es jetzt schon an der Zeit ist, für einzelne Prognosegruppen individualisierte Studienprotokolle zu etablieren.

AML_Abb_10-1a-b.gif

Abb. 10.1a, b: Outcome von 1934 Patienten mit De-novo-AML, die in 2 aufeinander folgenden Therapieoptimierungsstudien der AMLCG (AML Cooperative Group) behandelt wurden. a) Gesamtüberleben aller Patienten. b) Anteil der Patienten, die einmal eine komplette Remission (Complete remission, CR) erreicht haben und kein Rezidiv erlitten. Die Unterschiede zwischen den unter 60-Jährigen und den mindestens 60 Jahre alten Patienten erklären sich sowohl durch die niedrigen Raten an kompletten Remissionen (CR-Raten) von 57% vs. 70% (p<0,001), was auch am steilen Abfall der Kurve in a gleich nach Beginn der Therapie abgelesen werden kann, als auch durch eine erhöhte Rate an Rezidiven, erkennbar an der Kurve in b, die nur Patienten zeigt, die eine CR erreicht haben. Nach [Buchner T 2005]

10.1 Patientenbezogene Prognosefaktoren

Patientenbezogene Risikofaktoren stellen noch immer wichtige prognostische Kriterien der AML dar. Die Toleranz gegenüber der Chemotherapie ist bei Patienten mit signifikanten Komorbiditäten eingeschränkt. Der initialen Erhebung der durch die Erkrankung oder durch Komorbiditäten eingeschränkten funktionellen Leistungsfähigkeit der Patienten kommt für die Einschätzung der Prognose und damit für eine individualisierte Therapieempfehlung also eine große Bedeutung zu. Die klinisch leicht vorhersehbare Tatsache, dass schwer kranke und funktionell eingeschränkte Patienten eine schlechtere Prognose haben als Patienten mit geringerer Beeinträchtigung ihres Allgemeinzustandes und weniger Komorbiditäten, ist in Studien gut belegt [Appelbaum FR 2006] [Estey E 1989] [Estey E 2007]. Dabei scheint es von untergeordneter Bedeutung zu sein, ob die Einschränkung des Performance-Status durch die AML oder durch Komorbiditäten bedingt ist. So waren das Vorhandensein von systemischen Infektionen oder Einschränkungen der Nierenfunktion und ein eingeschränkter Performance-Status mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Surrogatparameter der Leukämieausbreitung wurden ebenfalls zur Prognosebeurteilung herangezogen: hohe LDH-Werte und hohe Leukozytenzahlen waren in einigen Studien signifikant mit einer schlechteren Prognose assoziiert (s. Tab. 10.1). Während das Vorhandensein von begleitenden dysplastischen Veränderungen im Knochenmark keine prognostische Aussage erlaubt, ist eine anamnestisch zu erhebende Phase von (wahrscheinlich myelodysplastisch verursachten) Blutbildveränderungen über die Dauer von mehr als einem Monat ein prognostisch ungünstiger Parameter.

Tab. 10.1: Multivariate Analyse der Assoziation zwischen prognostischen Parametern und Behandlungsergebnis
EndpunktParameterP-Wert
Komplette RemissionBlasten an Tag 16<0,0001
 Alter0,0036
 LDH0,0072
GesamtüberlebenUngünstiger Karyotyp<0,0001
 Blasten an Tag 16<0,0001
 Alter<0,0001
 LDH<0,0040
Ereignisfreies ÜberlebenUngünstiger Karyotyp<0,0001
 LDH<0,0001
 Blasten an Tag 16<0,0001
 Alter0,00061
Rezidivfreies ÜberlebenUngünstiger Karyotyp<0,0001
 LDH<0,0001
 Blasten an Tag 160,0359
Es sind nur die unabhängigen Parameter dargestellt; diese sind nach Signifikanz geordnet.

Alter: Einer der wichtigsten patientenbezogenen prognostischen Parameter der AML ist das Erkrankungsalter. Patienten über 60 Jahren haben eine deutlich schlechtere Prognose als jüngere (s. Abb. 10.1). Dabei ist es wichtig zu beachten, dass mehr als die Hälfte der AML-Patienten dieser Gruppe angehören, da der Altersmedian von AML-Patienten bei Diagnosestellung zwischen 65 und 70 Jahren liegt. Die Altersgrenze von 60 Jahren ist dabei willkürlich. Zwar korreliert die verschlechterte Prognose von älteren Patienten mit der in diesem Alter zunehmenden Komorbidität und dem mit dem höheren Alter einhergehenden eingeschränkten Performance-Status; die verminderte Toleranz gegenüber der zytostatischen Therapie und die damit erhöhte therapieassoziierte Mortalität können jedoch nur für einen kleineren Teil der beobachteten Prognoseunterschiede verantwortlich gemacht werden. Auch biologische, krankheitsbezogene Faktoren spielen eine Rolle: Ungünstige biologische Parameter von AML-Blasten treten bei älteren Patienten signifikant häufiger auf. Genauere Analysen zeigen jedoch, dass auch innerhalb definierter biologischer Risikoklassen ältere Patienten eine signifikant schlechtere Prognose aufweisen als jüngere (s. Tab. 10.2) [Buchner T 2007]. Die Natur dieses unabhängigen Altersprognosefaktors ist unbekannt. Die Konsequenz aus der im Alter signifikant verschlechterten Prognose wird kontrovers diskutiert. Patienten über 70 Jahren haben unter intensiver zytostatischer Induktionstherapie eine so schlechte Prognose, dass sie auch über andere Therapieoptionen aufgeklärt werden müssen. Dies gilt insbesondere für solche Patienten über 70 Jahren, bei denen zusätzliche Risikofaktoren diagnostiziert werden, also beispielsweise eine signifikante Komorbidität oder ein erhöhtes biologisches Risiko. Diesen Patienten sollten neben der klassischen Option der intensiven Induktionstherapie, über deren schlechte Erfolgsaussichten sie zwingend kritisch aufgeklärt werden müssen, auch andere Behandlungsoptionen einschließlich experimenteller Therapien angeboten werden.

Tab. 10.2: Prozentuales Überleben von AML-Patienten im Jahr 4, bezogen auf Alter und Subgruppen
 Alter <60 JahreAlter >/=60 JahreP-Wert
total 37 16 <0,001 
KaryotypGünstig60180,001
 Intermediär3821<0,001
 Ungünstig1020,001
Mutation NPM1/FLT3+/-63430,020
 andere25180,188
LDH=/< 700U/L3918<0,001
 >700 U/L338<0,001
Leukozytenzahl=/< 20x 103/mm3 3917<0,001
 >20x 103/mm3 3515<0,001
Blasten im Knochenmark an Tag 16 nach Therapiebeginn<10%3921<0,001
 >/= 10%3512<0,001

10.2 Krankheitsbezogene Prognosefaktoren

Wie in den Kapiteln zur Pathogenese und Klassifikation der AML dargestellt (vgl. Kap. 2 und 3.3), handelt es sich bei dieser Erkrankung um eine heterogene Gruppe von Krankheitsbildern von unterschiedlicher Aggressivität und von unterschiedlicher Sensitivität gegenüber therapeutischen Strategien. Die unterschiedliche Sensitivität von Subgruppen der AML gegenüber spezifischen therapeutischen Schemata ist dabei noch schlecht untersucht. Wir wissen zwar, dass aufgrund von Besonderheiten in der molekularen Pathogenese die AML M3 besonders gut auf All-trans-Retinolsäure (All-trans retinoic acid, ATRA) anspricht, aber diese Wandlung einer prognostischen Subgruppe in eine eigenständige Diagnose im eigentlichen Sinn mit klarem therapeutischen Imperativ stellt noch immer die große Ausnahme dar. Wenn der Glücksfall ausbleibt, dass so eklatante Effektivitätsunterschiede wie die Wirksamkeit von ATRA bei AML M3 vs. bei den anderen AML-Subtypen auftreten oder dass molekulare Krankheitsvorgänge beschrieben sind, die das Ansprechen von Untergruppen auf spezifische therapeutische Ansätze vorhersagen lassen, bleibt nur die Korrelation von Therapieerfolg mit molekularen Parametern im Rahmen von großen kontrollierten Therapieoptimierungsstudien. Die Ergebnisse solcher Studien ermöglichen bisher lediglich die Prognoseeinschätzung, meist aber nicht die Korrelation mit spezifischen Therapieoptionen, sodass diese Studien nur von eingeschränktem Wert für die Therapieentscheidung sind. Dies liegt zum einen an der häufig kleinen Zahl von Patienten in manchen Subgruppen, zum anderen an der Therapieentwicklung, die den notwendigerweise großen und damit langwierigen Therapieoptimierungsstudien davonläuft. So haben sich z.B. die Wahrscheinlichkeit, einen Knochenmarkspender für einen Patienten zu finden, und die Toxizität der Fremdspendertransplantation in den vergangenen 10 Jahren dramatisch verändert. Dies führt dazu, dass Patienten, die früh in solche Studien eingeschlossen wurden, welche die Chemotherapie mit der allogenen Fremdspendertransplantation in der Postremissionstherapie vergleichen, unter ganz anderen Bedingungen behandelt wurden als später eingeschlossene Patienten in denselben Studien oder gar als Patienten heute, häufig mehrere Jahre nach Rekrutierung auch der aktuellsten Therapiestudien. Dies macht jeden Vergleich über die Prognose von spezifischen Untergruppen unter Chemotherapie vs. allogener Knochenmarktransplantation problematisch und bedeutet, dass solche Ergebnisse lediglich als Richtschnur für eine individualisierte Entscheidung - gemeinsam mit dem Patienten - genutzt werden dürfen, ohne Ausschluss der einen oder anderen Therapieoption a priori. Ähnliches gilt auch für die Dosierung und die zeitliche Staffelung der hochdosierten Gabe von Cytosin-Arabinosid als besonders wichtigem Bestandteil der Polychemotherapie bei der AML oder für die Ergebnisse von intensiveren Therapieschemata bei älteren und anderen Hochrisikopatienten.

Auch wenn also die subgruppenspezifische, risikoadaptierte Therapie von AML-Patienten ein wichtiges Ziel der Studienaktivitäten darstellt, ergibt die Datenlage bis auf wenige Ausnahmen noch nicht genügend Evidenz, um eine solche Therapiestratifikation jetzt schon zu empfehlen. Dennoch liefern die Studien zur prognostischen Bedeutung von molekularen und zytogenetischen Untergruppen der AML wichtige Informationen, die es erlauben, mit dem einzelnen Patienten realitätsnah die Chancen und Risiken der nächsten anstehenden Therapieelemente vor der Hintergrund der bisherigen individuellen Verträglichkeit zu diskutieren und gemeinsam die nächste anstehende Therapieentscheidung zu fällen.

10.2.1 Zytogenetische Risikofaktoren

Wie in Kapitel 6.4 beschrieben, treten in AML-Blasten häufig strukturelle und numerische chromosomale Veränderungen auf. Neben AML-Fällen mit normalem Karyotyp können hier solche Fälle mit balancierten von Fällen mit unbalancierten Veränderungen unterschieden werden, wobei unbalancierte Veränderungen bei sekundärer und therapieassoziierter AML überdurchschnittlich häufig auftreten. Die Häufigkeit von spezifischen chromosomalen Veränderungen und ihre prognostische Bedeutung sind im Detail in Kapitel 6.4 beschrieben (s. Abb. 10.2).

AML_Abb_10-2.gif

Abb. 10.2: Gesamtüberleben von AML-Patienten in Abhängigkeit von den zytogenetischen Subgruppen. 1 günstiger Karyotyp: t(8;21), inv(16), oder t(16;16); 2 intermediärer Karyotyp (normaler Karyotyp und alle anderen nicht zu den beiden anderen Gruppen gehörigen Aberrationen); 3 ungünstiger Karyotyp: Aberrationen an Chromosom 5, 7, 11q23, 12p oder 17p, inv(3), t(3;3), komplex aberranter Karyotyp, nach [Haferlach T 2004]

Balancierte chromosomale Veränderungen, die Gene betreffen, welche für den Transkriptionsfaktor Core-binding factor (CBF) kodieren, sind eher mit einer guten Prognose assoziiert. Die Translokation t(15;17) ist, wie eingangs besprochen, kein klassischer Prognosefaktor, sondern ein pathognomonisches Diagnosekriterium, das zur Indikation einer spezifischen und sehr effektiven Therapie unter Einschluss von ATRA oder Arsentrioxid führt. Im Gegensatz zu den beschriebenen prognostisch günstigen Aberrationen wird eine chromosomale Veränderung unter Beteiligung des MLL-Gens auf Chromosom 11q23 häufig als ungünstiger prognostischer Parameter beschrieben, der oft mit einer einige Jahre zurückliegenden Therapie mit Topoisomerase-II-Inhibitoren assoziiert ist. Die anderen, meist selteneren balancierten Aberrationen sind in Kapitel 6.4 beschrieben.

Eine besonders schlechte Prognose wird bei denjenigen AML-Fällen beobachtet, die (in Abwesenheit von bekannten AML-assoziierten, balancierten, rekurrenten chromosomalen Veränderungen) 3 oder mehr Chromosomenaberrationen aufweisen. Diese sog. komplex aberranten AML-Fälle stellen ein besonderes therapeutisches Problem dar, da sich die Erkrankung meist als besonders refraktär gegenüber der zytostatischen Therapie erweist. Viele Patienten, die an dieser Form der Leukämie erkranken, gehören der Altersgruppe über 60 Jahren an. Komplex aberrante AML-Fälle sind auch überdurchschnittlich häufig sekundär oder therapieassoziiert. Die Ergebnisse der klassischen Chemotherapie für diese Patienten sind unbefriedigend. Aufgrund des oft fortgeschrittenen Alters von Patienten mit dieser Erkrankung stellt die allogene Knochenmarktransplantation häufig keine Option dar. Daher sollte diesen Patienten, v.a. im höheren Alter, neben einer klassischen zytostatischen Therapie auch primär die Option einer experimentellen Therapie angeboten werden.

10.2.2 Molekulargenetische Risikofaktoren

In etwa der Hälfte der AML-Fälle lassen sich auch mit modernen zytogenetischen Methoden keine chromosomalen Aberrationen nachweisen. Diese Patientengruppe, prognostisch über Jahre als "intermediär" eingeschätzt, hat sich in neueren Studien als heterogen herausgestellt. Mit Hilfe molekulargenetischer Methoden lassen sich in den AML-Blasten vieler dieser Patienten Mutationen nachweisen. Zum Teil sind die Funktion der betroffenen Gene und die Konsequenz der Mutationen sehr gut beschrieben, und es besteht Anlass zu der Hoffnung, dass darüber spezifische Therapieansätze entwickelt werden können. Die Methodik und die Ergebnisse der molekularen Diagnostik sind detailliert in Kapitel 6.5 beschrieben. Da diese molekularen Veränderungen sehr häufig auftreten, konnte die prognostische Bedeutung einiger weniger dieser Mutationen unter der derzeit üblichen Therapie sehr gut untersucht werden. Dabei sind bestimmte Mutationen im FLT3-Gen, einem Gen für einen Tyrosinkinaserezeptor, eher mit einer schlechteren Prognose assoziiert (Details in Kap. 6.5). Diese Mutationen, sog. interne Tandemduplikationen (FLT3-ITD) treten bei etwa einem Viertel der AML-Patienten auf. FLT3-Mutationen werden wegen ihrer gut charakterisierten funktionellen Auswirkungen und der guten therapeutischen Zugänglichkeit dieser Molekülklasse auch als Zielstrukturen für molekulare Therapieansätze untersucht. Neben Mutationen im FLT3-Gen treten, häufiger in Assoziation mit CBF-Veränderungen, aber insgesamt bei der AML des Erwachsenen selten, auch Mutationen in anderen Tyrosinkinasen auf, deren prognostische Bedeutung aufgrund der Seltenheit des Auftretens schwer eingeschätzt werden kann. Diese Mutationen haben daher v.a. als mögliche therapeutische Zielstrukturen Bedeutung, weniger als Prognosefaktoren.

In engem Zusammenhang mit der prognostischen Bedeutung von FLT3-ITD-Mutationen stehen die sehr häufigen Mutationen im Nukleophosmin-1-(NPM1-)Gen, die ebenfalls in Kapitel 6.5 eingehend beschrieben sind. Treten NPM-Mutationen zusammen mit FLT3-Mutationen auf (was bei Patienten mit Nachweis von FLT3-ITD-Mutationen überdurchschnittlich häufig ist), so sind die NPM1-Mutationen nur von untergeordneter Bedeutung. Treten die NPM1-Mutationen jedoch ohne gleichzeitigen Nachweis von FLT3-ITD-Mutationen auf, was bei etwa 10-15% aller AML-Patienten der Fall ist, so haben diese Patienten eine deutlich bessere Prognose als die Gesamtpopulation (s. Abb. 10.3) [Thiede C 2006]. Da die Funktion der mutierten NPM1-Moleküle in AML-Blasten unklar ist, so ist auch die Erklärung für dieses Phänomen nicht bekannt.

AML_Abb_10-3a-b.gif

Abb. 10.3: Kaplan-Meier-Analyse von NPM1- und FLT3-ITD-Mutationen bei AML-Patienten mit normalem Karyotyp. Kaplan-Meier-Analyse des Gesamtüberlebens (a) und des krankheitsfreien Überlebens (b) in Abhängigkeit von der jeweiligen Gruppe:
NPM1 wt - FLT3-ITD neg; NPM1 wt - FLT3-ITD pos; NPM1 mut - FLT3-ITD neg; NPM1 mut - FLT3-ITD pos.
Patienten der ersten Gruppe hatten ein signifikant höheres Gesamtüberleben als die der zweiten (p=0,001), der dritten (p=0,032) und der vierten Gruppe (p=0,03). Auch das krankheitsfreie Überleben war in der ersten Gruppe im Vergleich zur zweiten (p=0,04), zur dritten (p<0,001) und zur vierten Gruppe (p=0,04) signifikant höher.
mut mutiert; neg negativ; pos positiv; wt Wildtyp. Nach [Thiede C 2006]

Bei einer weiteren Gruppe von Patienten mit normalem Karyotyp konnten Mutationen in Transkriptionsfaktoren gefunden werden. So treten bei etwa 10% der AML-Patienten Punktmutationen im Transkriptionsfaktor c/EBPα auf. Diese Veränderungen sind mit einer guten Prognose assoziiert. Häufig sind bei Patienten mit normalem Karyotyp auch Gene von Mutationen betroffen, die in anderen Fällen Ziel chromosomaler Aberrationen sind: AML1 (RUNX1) ist ein wichtiger Bestandteil des CBF-Komplexes und Ziel der Translokation t(8;21). Punktmutationen treten bei etwa 5% der AML-Patienten auf, sind jedoch im Gegensatz zu den chromosomalen CBF-Leukämien nicht sicher mit einer guten Prognose assoziiert [Harada H 2004].

10.3 Assoziation von Genexpressionsprofilen mit der Prognose

Mit Hilfe von modernen Analyseverfahren (s. Kap. 6.5) können aus AML-Blasten Genexpressionsprofile tausender Gene erstellt werden. Versuche, diese Genexpressionsprofile mit der Prognose von Patienten zu korrelieren und so mit Hilfe sog. Signaturen aus diesen Analysen die Prognose der Patienten vorhersagen zu können, sind derzeit in Erprobung. Die prognostische Bedeutung dieser Profile, unabhängig vom Labor, in dem sie erhoben wurden, und unabhängig von der Studiengruppe, die sie erhoben hat, muss jedoch erst noch validiert werden. Sollte eine solche Validierung möglich sein, könnte mit Hilfe dieser technisch sehr gut standardisierbaren Methodologie ein wertvolles Instrument zur vergleichenden Untersuchung der Prognose von bisher unbekannten Untergruppen von Patienten in Abhängigkeit von verschiedenen Therapieprotokollen zur Verfügung stehen.

10.4 Schlussfolgerung

Die Einschätzung der Prognose von AML-Patienten vor Beginn der Induktionstherapie ist außerordentlich wichtig, um Patienten realitätsnah beraten zu können und um als behandelnder Arzt ebenfalls ein Bild der realistischerweise erreichbaren Therapieziele zu bekommen. Beispielsweise ist es nur sehr schwer zu vertreten, einem 75-jährigen Patienten mit komplex aberrantem Karyotyp in den AML-Blasten eine intensive Induktionstherapie zu empfehlen, ohne ihn kritisch auf die schlechte Prognose hingewiesen und ihm eine alternative, am besten experimentelle Therapieoption angeboten zu haben. Andererseits ist vor einer Überschätzung der Prognosedaten zu warnen: Die insgesamt ernste Prognose von AML-Patienten erlaubt es bei keiner Gruppe (mit Ausnahme der AML M3), über eine Verminderung der therapeutischen Anstrengungen nachzudenken. Auch wenn das Ziel der risikoadaptierten, subgruppenspezifischen Therapie richtig ist - unsere therapeutischen Optionen der zytostatischen Therapie und der allogenen Transplantation sind bei weitem nicht spezifisch genug und die Datenlage ist sicher nicht solide genug, um die eine oder andere Therapieoption für Subgruppen von Patienten jetzt schon von vornherein auszuschließen.

Literaturreferenzen:

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  • Estey E.
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    J Clin Oncol 2007;25(14):1908-1915


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  • Harada H.
    High incidence of somatic mutations in the AML1/RUNX1 gene in myelodysplastic syndrome and low blast percentage myeloid leukemia with myelodysplasia.
    Blood 2004;103(6):2316-2324


  • Kern W.
    Early blast clearance by remission induction therapy is a major independent prognostic factor for both achievement of complete remission and long-term outcome in acute myeloid leukemia: data from the German AML Cooperative Group (AMLCG) 1992 Trial.
    Blood 2003;101(1):64-70


  • Thiede C.
    Prevalence and prognostic impact of NPM1 mutations in 1485 adult patients with acute myeloid leukemia (AML).
    Blood 2006;107(10):4011-4020


Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag" (Publikation als Buch)
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