Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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1.5 Immunsystem und Melanom

Autor/en: J.C. Becker, S. Georgii, E.-B. Bröcker
Letzte Änderung: 01.12.2006

1.5.1 Immunsystem der Haut

Aufgrund der Tatsache, dass die Haut ständig dem Kontakt mit einer zum Teil feindlichen Umwelt ausgesetzt ist, besitzt sie ein hoch entwickeltes und koordiniertes Immunsystem [Maldonado JL 2003]. Neben regionalen Aspekten beeinflussen lymphatische Organe jenseits der Haut, wobei im Wesentlichen die drainierenden Lymphknoten zu nennen sind, die koordinierte immunologische Kontrolle dieses Grenzorgans. Die Immunität der Haut wird auf vielen Ebenen reguliert [Sallusto F 2001] [Jakob T 2001]. Die lokale Kontrolle basiert auf Zytokinen und Adhäsionsmolekülen, die von vielen verschiedenen ortsansässigen Zelltypen der Haut produziert bzw. exprimiert werden [Kimber I 2000]. Auf diese Weise wird ein lokales Mikromilieu geschaffen, in dem die unspezifischen, nativen oder spezifischen Immunantworten entsprechend den jeweiligen Situationen und Bedürfnissen geprägt werden.

Die Migration von antigenpräsentierenden Zellen von der Haut zum Lymphknoten und die Migration von T-Lymphozyten vom Lymphknoten in die Haut stellen kritische Vorgänge für die Induktion und die Effektorphase von spezifischen zellulären Immunantworten dar [Sallusto F 2001] [Lambrecht BN 2001] [Jakob T 2001]. Darüber hinaus wurde in den letzten Jahren die wesentliche Funktion von regulatorischen T-Zellen und deren Einfluss auf Art und Ausmaß von Immunantworten gegen spezifische Antigene erkannt [Zelenika D 2001] [Hayday A 2003] [O'Garra A 2004]. Diese regulatorischen T-Zellen besitzen eine entscheidende Funktion in der Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz von Selbstantigenen. Störungen ihrer Funktion werden heute als Ursachen von Autoimmunerkrankungen postuliert [Bluestone JA 2003]. Als Grenzorgan zur Umwelt ist die Haut weiterhin in besonderem Maße extrinsischen Faktoren ausgesetzt, welche die lokale, aber auch die systemische Immunitätslage weiter modulieren. Exemplarisch soll hier nur die ultraviolette Strahlung genannt werden [Zelenika D 2001] [Hayday A 2003] [O'Garra A 2004].

Obwohl sich das Immunsystem wahrscheinlich zur Abwehr von pathogenen Organismen entwickelt hat, gilt seine Funktion in der Immunüberwachung von neoplastisch transformierten Zellen als gesichert. Es muss daher davon ausgegangen werden, dass es die Entstehung und Entwicklung von Melanomen maßgeblich beeinflusst [Leiter U 2004]. Im Gegenzug führt eine Modulation der immunologischen Mikroumgebung der Haut zum Beispiel durch den Tumor zu einer Beeinflussung sowohl der Induktions- als auch der Effektorphase der Immunantwort gegen das Melanom. Darüber hinaus konnte in den letzten Jahren gezeigt werden, dass Faktoren des Immunsystems, das heißt Zytokine, Wachstumsfaktoren, Adhäsionsmoleküle oder Proteasen, in weitere Aspekte der Progression von Melanomen wie zum Beispiel Zellwachstum, Angiogenese oder Metastasierung involviert sind [Hsu MY 2002] [Satyamoorthy K 2002] [Haass NK 04]. Wenngleich sowohl das natürliche als auch das spezifische Immunsystem und bei Letzterem der humorale und zelluläre Ast in die Immunantwort gegen das Melanom involviert sind, bestehen die profundesten Erkenntnisse über die adaptiven, zellulären Immunantworten. Die weiteren Ausführungen sollen sich daher auf diese beschränken.

1.5.2 Komponenten des Immunsystems

Langerhans-Zellen sind die antigenpräsentierenden Zellen, welche in den epidermalen Schichten der Haut gefunden werden [Sallusto F 2001] [Jakob T 2001]. Sie finden sich in der Epidermis in enger Verbindung mit Keratinozyten und Calcitonin gene related peptide (CGRP) exprimierenden Nervenendigungen und spielen eine entscheidende Rolle bei der Induktion von Immunantworten. Ohne Langerhans-Zellen würde es wahrscheinlich nicht oder nur sehr verzögert zur Ausbildung von spezifischen T-Zell-Antworten gegen pathogene Antigene in der Haut kommen [Lambrecht BN 2001]. Dies liegt im Wesentlichen darin begründet, dass naive T-Zellen nach ihrer Differenzierung im Thymus mit ihrem T-Zell-Rezeptor (TCR) bereits ihre Spezifität für Antigene besitzen, sie aber primär nur in sekundären lymphatischen Organen zu finden sind [Weninger W 2002]. Naive T-Zellen zirkulieren zwar über das Blut zwischen den sekundären lymphatischen Organen, finden sich aber unter normalen Verhältnissen nicht in den übrigen Geweben. Dieses spezifische Homing naiver T-Zellen beruht auf der Expression von Rezeptoren, deren Liganden sich nur auf spezialisierten postkapillären Venolen lymphatischer Organe finden [Davenport MP 2000]. Nichtlymphatische Gewebe bleiben diesen Zellen bis zu ihrer antigenspezifischen Aktivierung und weiteren Differenzierung, während der sie ein anderes Muster von Homing-Rezeptoren erwerben, verschlossen. Somit können naive T-Zellen nur Antigenen begegnen, die ihnen von antigenpräsentierenden Zellen in den Lymphknoten präsentiert werden.

Die Aufgabe der Langerhans-Zellen beschränkt sich aber nicht nur auf den Transport der Antigene aus der Haut in die lymphatischen Organe. Um die Auslösung von unnötigen oder gar den Körper gefährdenden Immunantworten zu verhindern, ist die Aktivierung von T-Zellen sehr stringent reguliert [Knight SC 2002] [Ludewig B 2003]. Es ist daher wesentlich, dass nur T-Zellen aktiviert und weiter differenziert werden, welche eine Spezifität für den Organismus gefährdende antigene Epitope aufweisen. Diese Aufgabe wird von antigenpräsentierenden Zellen gewährleistet [Gratchev A 2001]. Langerhans-Zellen sind in der Lage, Antigene aufzunehmen, zu prozessieren und im Weiteren im Kontext mit MHC-Molekülen auf ihrer Oberfläche zu präsentieren [Lambrecht BN 2001]. Die Antigenaufnahme allein reicht jedoch nicht aus, die Zellen dazu zu bringen, zu den Lymphknoten zu wandern. Für diesen Zweck sind zusätzlich Signale erforderlich, die der Langerhans-Zelle mitteilen, dass von diesen Antigenen Gefahr ausgeht [Kimber I 2000] [Knight SC 2002].

Beispiele für solche Signale finden sich zum Beispiel in den Zytokinen Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) oder Interleukin-1β (IL-1β). Als Antwort auf Stimulation mit diesen Zytokinen wandern die Langerhans-Zellen von der Epidermis über dermale lymphatische Gefäße zu den drainierenden Lymphknoten. Während dieses Prozesses reifen sie aus. Reife antigenpräsentierende Zellen exprimieren auf ihrer Oberfläche hohe Konzentrationen von kostimulatorischen Molekülen, die für eine ausreichende Aktivierung von T-Zellen essenziell sind, insbesondere sofern schwache Antigene präsentiert werden [Gratchev A 2001]. Darüber hinaus tragen die reifen antigenpräsentierenden Zellen auch entsprechende Homing-Rezeptoren, wie zum Beispiel den Chemokin-Rezeptor CCR-7, welche dafür sorgen, dass sie in die T-Zell-Regionen des Lymphknotens wandern [Jakob T 2001]. In diesen Regionen besteht dann die Möglichkeit der Interaktion mit naiven T-Zellen, die durch die lymphatischen Organe zirkulieren [Davenport MP 2000]. Diese erleichterte Zusammenkunft von antigenpräsentierenden und antigenspezifischen Zellen ist notwendig, da trotz der Größe des naiven T-Zell-Pools die Anzahl der für individuelle Antigene spezifischen T-Zellen aufgrund der hohen Diversität des T-Zell-Rezeptor-Repertoires, welche notwendig ist, um alle möglichen Epitope abzudecken, relativ klein ist. Sofern diese wenigen naiven T-Zellen den gesamten Körper patrouillieren müssten, um auf as jeweilige Antigen zu treffen, würde die Ausbildung einer adaptiven Immunantwort sehr viel Zeit in Anspruch nehmen [Davenport MP 2000]. Um dies zu vermeiden, dient der Lymphknoten als Treffpunkt von antigenpräsentierenden Zellen und naiven T-Zellen. Dass diese Betrachtungen nicht rein theoretischer Natur sind, konnte in tierexperimentellen Modellen belegt werden. Es zeigte sich, dass in Mäusen, denen aufgrund eines Defektes in der Lymphorganogenese periphere Lymphknoten fehlen, zwar spezifische T-Zell-Antworten induziert werden können, diese aber mit einer deutlichen Verzögerung gegenüber normalen Tieren auftreten [Tumanov AV 2003].

1.5.3 Einfluss des Immunsystems auf das Melanom

Eine Reihe von Beobachtungen legt nahe, dass das Melanom ein antigener und immunogener Tumor ist, dessen Entstehung und Entwicklung vom Immunsystem beeinflusst wird. Zu diesen Beobachtungen gehört, dass

  • Melanomzellen Antigene exprimieren, die von T-Zellen erkannt werden,
  • in vitro kultivierte T-Zellen Melanomzellen zerstören können,
  • die histologische Aufarbeitung von Melanomen ein entzündliches Infiltrat aufzeigt,
  • Melanome spontane Regressionen aufweisen,
  • eine Immunsuppression zwar mit einer geringen, aber doch signifikant erhöhten Inzidenz von Melanomen einhergeht und immunmodulierende Behandlungen von Melanompatienten zu einer Rückbildung selbst metastatischer Tumoren führen können [Bröcker EB 1995].

Obwohl die zuvor skizzierten Mechanismen zur Induktion von spezifischen T-Zellantworten auf Erkenntnissen beruhen, die in Infektionsmodellen erarbeitet wurden, ist davon auszugehen, dass Immunantworten gegen das Melanom analog induziert werden. So konnte vor kurzem gezeigt werden, dass sich in dem drainierenden Lymphknoten von Melanomen, dem sog. Schildwächter- oder Sentinel-Lymphknoten, spezifische, gegen das Melanom gerichtete Immunantworten nachweisen lassen [Romero P 1998] [Schrama D 2003] [Meijer SL 2004]. Darüber hinaus konnte über eine klonotypische Charakterisierung des T-Zell-Rezeptors im Schildwächter-Lymphknoten und dem Melanom nachgewiesen werden, dass höchstwahrscheinlich identische T-Zell-Rezeptor-Transkripte in beiden Lokalisationen vorhanden waren [Becker JC 2000].

Diese Beobachtung weist darauf hin, dass das inflammatorische Infiltrat, welches sich in Melanomen findet, höchstwahrscheinlich auf ein Priming von T-Zellen im Sentinel-Lymphknoten zurückzuführen ist. Die funktionelle Relevanz dieses inflammatorischen Infiltrats konnte in einer Arbeit von Clemente et al. demonstriert werden [Clemente CG 1996]. Diese Arbeit gruppierte Patienten nach dem Ausmaß des T-Zell-Infiltrates in den entfernten Melanomen, wobei nach starkem, schwachem und nicht vorhandenem Infiltrat unterschieden wurde. Es zeigte sich, dass Patienten mit einem starken Infiltrat eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von 77% hatten, welche in jenen mit einem schwachen Infiltrat auf 53% reduziert war; fand sich kein Infiltrat, lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei nur 37%. Eine multivariate Analyse zeigte, dass das Ausmaß des T-Zell-Infiltrates in der Tat ein signifikanter und unabhängiger positiver prognostischer Faktor ist. Interessanterweise fand sich in einer weiteren Studie, dass lediglich das Infiltrat im Tumor, aber nicht jenes in der Tumorumgebung von prognostischer Relevanz ist [Elder DE 1996].

Die Isolierung und In-vitro-Kultivierung von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) demonstrierte, dass diese Zellen nach entsprechender Stimulation in der Lage sind, spezifisch Melanomzellen abzutöten [Meijer SL 2004]. Eine vergleichbare spezifische Zytotoxizität konnte auch für T-Zellen nachgewiesen werden, welche aus dem Blut von Melanompatienten isoliert wurden [Terheyden P 2003]. Der Einsatz solcher in vitro propagierter T-Zellen ermöglichte es Anfang der 1990er-Jahre, melanomassoziierte Antigene (MAA) zu identifizieren [van der Bruggen P 1991].
Heute ist eine Vielzahl solcher Antigene bekannt. MAA lassen sich in mehrere Kategorien unterteilen [van der Bruggen P 2002]. Die erste Gruppe umfasst melanozytäre Differenzierungsantigene, die sich auch in normalen Melanozyten finden, wie zum Beispiel Tyrosinase, MART-1, gp 100 oder gp 75. Die zweite Gruppe umfasst tumorspezifische Antigene, welche sich in verschiedenen Tumorentitäten finden; das erste identifizierte Tumorantigen, MAGE, gehört zu dieser Familie. Während sich die Expression von MAGE doch weitgehend auf Melanome beschränkt, konnte in den letzten Jahren eine Reihe von weiteren Antigenen gefunden werden, die in praktisch allen untersuchten Tumoren vermehrt exprimiert werden. Zu diesen Antigenen gehören zum Beispiel der Inhibitor der Apoptose Survivin oder das für die unbegrenzte Replikation von Tumorzellen essenzielle Enzym Telomerase [Andersen MH 2001] [Vonderheide RH 2002]. Eine weitere Gruppe umfasst Antigene, die spezifisch für individuelle Tumore sind. Diese Antigene stammen von spezifischen Mutationen und finden sich daher nicht in einem großen Prozentsatz der jeweiligen Tumorentität, sondern sind oft spezifisch für einen einzelnen Tumor.

Eine Besonderheit stellt in diesem Zusammenhang B-Raf dar. B-Raf ist ein Signaltransduktionsmolekül mit einer essenziellen Funktion im MAP kinase pathway, welches für die Transduktion von aktivierenden Signalen von Wachstumshormonrezeptoren auf der Zelloberfläche zum Nukleus verantwortlich ist (s. Abb. 1.12). Es konnte gezeigt werden, dass ein Großteil der kutanen Melanome eine bestimmte Mutation im B-Raf-Gen aufweist, die zu einer konstitutiven Aktivierung des resultierenden Signaltransduktionsmoleküls führt [Davies H 2002]. Gegen diese Mutation von B-Raf, die V599E-Mutation, findet sich in Melanompatienten, die eine entsprechende Mutation in ihrem Tumor tragen, eine spezifische HLA-restringierte T-Zell-Antwort [Andersen MH 2004]. Aufgrund der Häufigkeit dieser Mutation scheint dieses Antigen das erste Mitglied einer Antigenfamilie zu sein, die auf einer spezifischen Mutation beruht, sich aber dennoch in der Mehrzahl aller kutanen Melanome findet.

Aus dem vorher Gesagten begründet sich die Hypothese, dass die beim kutanen Melanom häufig zu beobachtenden spontanen Regressionen ihre Ursache in einer erfolgreichen Immunantwort haben. Diese Regressionen sind in der Regel partiell, in selteneren Fällen aber auch komplett. Die Häufigkeit von kompletten Regressionen ist schwer zu beurteilen, da eine vollständige Regression eines Primärtumors, welche vor einer Metastasierung auftritt, völlig unbemerkt bleiben kann. Es wurde berichtet, dass 5%-8% der Patienten mit Melanommetastasen keinen Anhalt für eine primäre Läsion zeigen; dies lässt vermuten, dass zumindest 5%-8% der primären Melanome einer kompletten Regression anheim fallen [Barr RJ 1994]. Partielle Regressionen sind dagegen wesentlich häufiger. In ca. 50% aller primären Melanome finden sich fokale Regionen mit klinischen oder histologischen Zeichen einer Regression [Barnetson RS 1997]. Klinische Zeichen bestehen in einem Ersatz des pigmentierten Tumors durch Narbengewebe, als histologisches Korrelat wurde ein inflammatorisches Infiltrat, welches den Tumor in kleine Gruppen unterteilt, definiert. Die Tumorzellen zeigen eine eosinophile Degeneration mit pyknotischen Zellkernen, wie es für apoptotische Zellen typisch ist. Im Weiteren findet sich Narbengewebe mit Proliferationen von Fibroblasten und neuen Blutgefäßen [Saleh FH 2003]. Klonotypische Analysen des T-Zell-Rezeptor-Repertoire-Gebrauchs von tumorinfiltrierenden Lymphozyten in regressiven Melanomen zeigten, dass dieses deutlich fokussierter ist als in nichtregressiven Melanomen [Ferradini L 1993]. Dies deutet auf eine selektive klonale Expansion von spezifischen T-Zellen hin. Ebenso konnten zytotoxische T-Zellen, welche autologe Tumorzellen zu lysieren vermochten, von regressiven Melanomen isoliert werden, sodass sich offenbar eine rotektive Immunität gegen Melanomzellen spontan entwickeln kann [Saleh FH 2003]. Wie oben dargestellt, sind ein Großteil der MAA, welche von T-Zellen erkannt werden, melanozytäre Differenzierungsantigene, die sich auch auf normalen Melanozyten finden. Somit ist es nicht verwunderlich, dass insbesondere bei spontan regredienten Melanomen in der unmittelbaren Umgebung eine Hypopigmentierung auftritt. Diese melanomassoziierte Hypopigmentierung (MAH) ist auf eine Zerstörung der Melanozyten zurückzuführen, und es finden sich identische T-Zell-Rezeptor-Transskripte sowohl in dem sich aktiv ausbreitenden Rand der MAH, als auch im Melanom selbst [Becker JC 1999].

Ein weiteres Anzeichen für den Einfluss des Immunsystems auf die Entwicklung von Melanomen findet sich in der krankhaften oder therapeutischen Modulation des Immunsystems. Bei Patienten, die nach Organtransplantationen eine pharmakologische Immunsuppression erhalten, besteht eine 4-fach erhöhte Inzidenz von Melanomen [Weinstein T 2000] [Gjersvik P 2000]. Im umgekehrten Sinne werden aktivierende Immunmodulationen zur Therapie von primären und metastatischen Melanommanifestationen eingesetzt. Berichte von therapeutischen Erfolgen nach Gabe des T-Zell-Wachstumsfaktors IL-2 oder nach Impfung mit Antigen-gepulsten dendritischen Zellen verdeutlichen die Relevanz der Immunantwort für den Verlauf einer Melanomerkrankung [Berger TG 2004].

1.5.4 Immunescape

Eine effektive Immunantwort führt zu einem Selektionsvorteil für solche Melanomzellen, die in der Lage sind, diesem Immunangriff zu entkommen [Biggs W 2001]. In der Tat konnte gezeigt werden, dass Melanomzellen die Expression von MAA, welche von T-Zellen erkannt werden, einstellen [Khong HT 2004]. Dies trifft insbesondere für MAA zu, die weder für den onkogenen Phänotyp der Tumorzelle verantwortlich sind, noch deren Überleben sichern. Solche Antigene sind zum Beispiel melanozytäre Differenzierungsantigene [Jager E 1996]. Dies ist aber nicht der einzige Weg, wie sich Melanomzellen der Erkennung durch das Immunsystem entziehen können. T-Zellen erkennen nicht Antigene selbst; vielmehr müssen die Antigene zunächst durch spezialisierte Proteasen, dem Proteasom, zu Peptiden einer Länge von 8-10 Aminosäuren degradiert, über ebenso spezialisierte Transporter vom Zytoplasma ins endoplasmatische Retikulum überführt und schließlich im Kontext mit MHC-Klasse-IMolekülen präsentiert werden. In Melanomzellen wurde nun eine veränderte proteolytische Degradation nachgewiesen, was zur Folge hat, dass andere Peptidepitope von denselben Proteinen generiert werden [Valmori D 1999]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass das entscheidende Peptid-Transporterprotein in einigen Melanomzellen vermindert oder gar nicht exprimiert wird [Maeurer MJ 1996a]. Dieser Transport ist aber essenziell, um die antigenen Peptide mit leeren MHC-Klasse-I-Molekülen in Kontakt zu bringen. Auch die Synthese von MHC-Klasse-I-Molekülen kann in Melanomzellen reduziert sein [Maeurer MJ 1996b] [Kageshita T 1999]. Der Wachstumsvorteil solcher Tumorzellen, welche nicht vom Immunsystem erkannt und angegriffen werden, führt zu deren Selektion.

Melanomzellen inhibieren aber auch die Expression des "Vascular cell adhesion molecule 1" (VCAM-1) von Endothelzellen [Dirkx AE 2003]. Über dieses Adhäsionsmolekül findet der erste Kontakt von aktivierten T-Zellen und Endothelien statt, der über das sog. Rolling und ein festes Anheften schließlich die Transmigration der T-Zellen durch Gefäßwände ermöglicht. Die Herabregulation dieses Adhäsionsmoleküls führt somit dazu, dass die Infiltration von tumorspezifischen T-Zellen in den Tumor inhibiert wird. In diesem Zusammenhang ist auch festzuhalten, dass Tumorgefäße im Allgemeinen nicht dieselbe Funktionalität aufweisen wie reguläre Gefäße [Ganss R 2002]. Diese Besonderheit erschwert zusätzlich die immunologische Abwehr von Tumoren.

Aber selbst nachdem T-Zellen die Hürde der Infiltration in den Tumor genommen haben, scheinen weitere Mechanismen zu einer Dysfunktion der tumorspezifischen Zellen zu führen. So findet sich in TIL eine verminderte Expression der für die TCR-mediierte Signaltransduktion wesentlichen ζ-Kette. Ebenso findet sich eine Hyperphosphorylierung des inhibitorischen 505YMotivs der Tyrosinkinase p56lck, welche auf eine erhöhte Aktivität der COOH-terminal Src Kinase (Csk) und deren Kolokalisation mit p56lck zurückzuführen ist [Becker JC 1997]. Interessanterweise ist dieses Phänomen unter einer Stimulation der Zellen mit IL-2 in vitro reversibel. Auch wurde gezeigt, dass Melanomzellen durch Expression eines Liganden für CD95/Fas Apoptose in TIL auslösen können [Hahne M 1996] [Terheyden P 1999]. CD95/Fas ist ein Mitglied der TNF-Rezeptor-Familie und vermittelt nach Interaktion mit seinem Ligand zur Apoptose führende Signale. Die Fas-Fas-Ligand-Interaktion spielt zum Beispiel eine Rolle in der Homöostase von T-Zellen, um sicherzustellen, dass nach einer stattgehabten Immunantwort überschüssige Effektorzellen aus dem Körper eliminiert werden [De Panfilis G 2002]. Darüber hinaus induzieren T-Zellen über dieses System Apoptose in den zu eliminierenden Zielzellen. Dieser als Counter attack von Melanomzellen bekannt gewordene Mechanismus basiert darauf, dass Melanomzellen einerseits resistent gegen Fas-induzierte Apoptose sind, andererseits den Liganden für Fas auf der Oberfläche tragen und somit Apoptose in TIL auslösen [Peli J 1999].

Es wurde bereits erwähnt, dass Melanomzellen in der Lage sind, eine Reihe von Zyto- und Chemokinen zu produzieren. Diese Botenstoffe können sowohl immunstimulierend als auch -inhibierend wirken. Immunstimulierende Zytokine besitzen oftmals gleichzeitig einen auf die Melanomzellen direkt wirkenden wachstumsfördernden Effekt. Zu den inhibierenden Zytokinen gehört zum Beispiel IL-10 [Catchpole B 2002]. IL-10 unterdrückt zellvermittelte Immunantworten schon während der priming-Phase durch eine Veränderung der Differenzierung von antigenpräsentierenden Zellen. Darüber hinaus hemmt es auch die Effektorphase der Immunantwort [Fickenscher H 2002]. Es wurde gefunden, dass IL-10 in Metastasen stärker als in primären Tumoren exprimiert wird [Dummer W 1995]. Neben diesen direkten Effekten auf immunkompetente Zellen führt IL-10 zu einer herabgesetzten Expression von MHCMolekülen [Yue FY 1997].

"Transforming growth factor"-β (TGF-β) umfasst eine Familie von in der Evolution hoch konservierten immunsuppressiven Zytokinen. Diese werden normalerweise in einer inaktiven Form sezerniert und müssen durch proteolytische Enzyme wie zum Beispiel Plasmin aktiviert werden. Humane Melanomzellen können sowohl inaktives als auch aktives TGF-β produzieren [Van Belle P 1996] [Conrad CT 1999] [Berking C 2001]. Diese Produktion nimmt mit der Progression von Melanomen zu. Interessanterweise kann durch TGF-β auch das Wachstum von Melanomzellen inhibiert werden, wobei aber Melanome mit zunehmender Progression eine Resistenz gegen diese Inhibition aufweisen. Somit kann ein sich entwickelndes Melanom diesen immunsuppressiven Botenstoff produzieren, ohne selbst das eigene Wachstum zu gefährden [Van Belle P 1996].

Eine weitere Möglichkeit, wie Melanomzellen in der Lage sind, der spezifischen Immunantwort zu entkommen, liegt in der aktiven Sekretion von membranständigen Molekülen, die normalerweise der Verstärkung der Effektor-Zielzell-Wechselwirkung dienen. Ein Beispiel dafür ist die Produktion von löslichem "Intracellular adhesion molecule 1" (ICAM-1) [Viac J 1993] [Hirai S 1997]. ICAM-1 interagiert mit dem auf Lymphozyten exprimierten "Leucocyte function antigen 1" (LFA-1). Diese Interaktion ist maßgeblich an der Ausbildung der sog. Immunologischen Synapse beteiligt. Die lösliche Form von ICAM-1 bindet nun an LFA-1 auf Lymphozyten und verhindert so die Interaktion mit membranständigem ICAM-1. Ein ähnliches Phänomen wird für die auf Tumorzellen vorhandenen MHC "class I related chain molecules" A und B (MIC-A/B) postuliert [Groh V 2002]. MIC-Moleküle sind die natürlichen Liganden für den aktivierenden Killerrezeptor NKG-2D, der sich sowohl auf zytotoxischen T-Zellen als auch auf natürlichen Killerzellen findet. Lösliche Formen von MIC-A/B können die Zytotoxizität dieser Zellgruppen inhibieren. Es wird vermutet, dass die lösliche Form durch eine protolytische Abspaltung mittels Matrixmetalloproteinasen gebildet werden kann. In kutanen Melanomen findet sich sowohl die Expression von MIC-Molekülen als auch die von Matrixmetalloproteinasen [Vetter CS 2002] [Hofmann UB 2002].

Wie für die meisten wichtigen biologischen Systeme findet sich auch für Immunantworten eine strikte Regulation, um exzessive oder fehlgeleitete Reaktionen zu vermeiden [Knight SC 2002]. Solche Reaktionen würden zu Autoimmunerkrankungen führen. Mehrere Zelltypen vermitteln diese Regulation von Immunantworten [Bluestone JA 2003] [O'Garra A 2004] [Vieira PL 2004]. CD8+-Suppressorzellen, die durch DC2 stimuliert werden, bilden IL-10 und supprimieren somit die Aktivität anderer T-Zellen [Steinman RM 2003]. Interessanterweise findet sich eine vermehrte IL-10-Produktion nicht nur in Melanomzellen selbst, sondern auch in einer Subpopulation der CD8+-TIL [Becker JC 1994]. Eine weitere regulatorische T-Zellpopulation stellen die CD4+/CD25+-T-Zellen dar. Diese vermitteln eine Immunsuppression durch direkten Zell-Zell-Kontakt; der supprimierende Effekt scheint von membranständigem TGF-β abhängig zu sein. Schließlich können auch antigenpräsentierende Zellen selbst Immunantworten direkt supprimieren bzw. regulatorische T-Zellen induzieren [Steinman RM 2003]. Antigenpräsentierende Zellen mit diesen Eigenschaften konnten von Melanomen isoliert werden.

1.5.5 Zusammenfassung

Das kutane Melanom ist ein antigener und immunogener Tumor, der spontan spezifische T-Zell-Antworten auslöst. Darüber hinaus induziert das Melanom auch eine humorale Immunantwort; im Serum von Melanompatienten lassen sich spezifisch gegen das Melanom gerichtete Antikörper finden. Solche Immunantworten führen zum Teil zu spontanen Regressionen von primären kutanen Melanomen. Leider ist diese immunologische Kontrolle des Melanoms in den meisten Fällen nicht ausreichend, um den Tumor zu kontrollieren. Die fehlende Kontrolle basiert auf einer Reihe von Immunescape-Mechanismen, die es dem Melanom erlauben, einer bestehenden Immunantwort zu entkommen. Eine Herausforderung an aktuell durchgeführte immunologische Therapien liegt in der Überwindung dieser Immunescape-Mechanismen [Monsurro V 2003] [Speiser DE 2003] [Bitton RJ 2004].

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag
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