Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
SitemapSitemap  


2.2 Stadieneinteilung beim malignen Melanom

Autor/en: H. Näher, A. Enk
Letzte Änderung: 01.12.2006

2.2.1 Bedeutung

Durch eine offiziell anerkannte Stadieneinteilung, die auf der Grundlage wissenschaftlich belegter prognostischer Kriterien erstellt wurde [Balch CM 2004], wird eine einheitliche Nomenklatur geschaffen, mit deren Hilfe Tumorpatienten definierten Risikogruppen im Hinblick auf den Krankheitsverlauf zugeordnet werden können. Damit stehen Kriterien für die Stratifizierung von klinischen Studien zur Verfügung, anhand derer diagnostische und therapeutische Maßnahmen verschiedener Zentren untereinander verglichen werden können. Für die klinische Praxis bedeutet eine Stadieneinteilung Hilfe bei diagnostischen und therapeutischen Entscheidungen.

2.2.2 Historische Entwicklung

In den 1950er-Jahren versuchten erstmals Ackerman und Del Regato Stadien der Erkrankung beim Melanom zu definieren [Ackerman L 1954]. Ihr Schema beruhte auf der Unterscheidung von Fernmetastasen und Arten der Lymphknotenbeteiligung. 1964 schlugen McNeer und Das Gupta ein 3-Stadien-Modell vor, bei dem zwischen Primärtumor, regionärem Lymphknoten-Befall und Fernmetastasierung unterschieden wurde [McNeer G 1964]. Im Wesentlichen handelte es sich dabei um eine klinische Stadieneinteilung. Nachdem die klassischen Untersuchungen zum Mikrostaging publiziert worden waren [Breslow A 1970] [Clark W 1969], wurden histopathologische Kriterien im ersten von der American Joint Committee on Cancer (AJCC) autorisierten Staging-Schema 1978 berücksichtigt. Dieses System entsprach in den Grundzügen dem heute gültigen AJCC-Schema. 1983 erfolgten Modifikationen im Hinblick auf die Grenzwerte der Tumordicken und den Lymphknotenstatus. Allgemeine Anerkennung erlangte eine überarbeitete Version, die 1988 in Zusammenarbeit mit der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) erstellt wurde. Dieses Staging-Schema wurde 1992 nochmals geringfügig und 1997 geändert und hatte bis 2002 Geltung. Um eine evidenzbasierte Stadieneinteilung zu schaffen, wurde eine 30.450 Melanom-Patienten umfassende Datei aus 13 Zentren prospektiv ausgewertet [Balch CM 2001b] und eine Reihe von Änderungen vorgenommen [Balch CM 2004]. Die aktuell gültige AJCC-Stadieneinteilung von 2002 wurde von der International Union Against Cancer/Union Internationale Contre le Cancer (IUAC/UICC) TNM Committee, dem World Health Organisation (WHO) Melanoma Programm und der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Melanoma Group gebilligt und übernommen [Balch CM 2004].

2.2.3 Vorgaben bei der Erstellung einer Stadieneinteilung

Um ihren Zweck zu erfüllen, muss eine Stadieneinteilung einerseits möglichst alle Modalitäten und unterschiedlichen Krankheitskonstellationen erfassen, andererseits darf es nicht zu komplex sein, um es allgemein anwenden zu können. Schließlich gilt es aus der Fülle der beschriebenen, z.T. unterschiedlich gut belegten prognostischen Faktoren diejenigen auszuwählen, die nachweislich (evidenzbasiert / durch Cox-Regressionsanalyse bestätigt) den größten Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung nehmen. Diese Gesichtspunkte wurden auch bei der aktuellen Einteilung der Melanom-Stadien offiziell zugrunde gelegt [Balch CM 2004].

2.2.4 Klinische und pathologische Stadieneinteilung im AJCC-Schema

Die Stadieneinteilung nach dem aktuellen AJCC-Schema kann nach klinischen und/oder pathologischen Kriterien vorgenommen werden. Da im Stadium I und II immer auch eine histopathologische Beurteilung des Primärtumors erfolgt und im Stadium IV histopathologische Merkmale der Fernmetastasen für die Stadieneinteilung keine Bedeutung haben, unterscheiden sich klinische und pathologische Stadieneinteilung darin, wie bei der Beurteilung der lokoregionären Lymphknoten vorgegangen wird: ob nur eine klinische, radiologische oder Ultraschall-Untersuchung erfolgt oder ob eine histopathologische Beurteilung nach Schildwächterlymphknotenbiopsie, Lymphadenektomie oder Dissektion vorgenommen wird.

Zwischen klinischer und pathologischer Stadieneinteilung bestehen erhebliche Unterschiede im Hinblick auf die prognostischen Aussagen. Je nachdem ob ausschließlich klinisch oder auch pathologisch vorgegangen wird, kann die 10-Jahres-Überlebensrate abhängig von der T-Klassifikation um bis zu 30% differieren. Werden Mikrometastasen nachgewiesen, führt dies zu einer Höhergruppierung ins Stadium III [Balch CM 2001a].

2.2.5 Klassifizierung nach dem TNM-System

Primärtumor/Stadium I und II

Stadium I und II umfassen Patienten ohne klinischen und/oder radiologischen Hinweis auf lokoregionäre oder Fernmetastasierung und ggfs. Patienten, bei denen histologisch lokoregionäre Lymphknotenmetastasen ausgeschlossen wurden.

Die Einteilung im Stadium I und II erfolgt aufgrund der histopathologischen Untersuchung des Primärtumors (s. Tab. 2.2). Erstes Kriterium ist die Tumordicke. Folgende Unterscheidungen werden getroffen:

  • Tx: Die Tumordicke kann nicht festgestellt werden. Gründe dafür sind: die Biopsietechnik (Shave-Biopsie), der Primärtumor ist unbekannt (bei lokoregionären oder Fernmetastasen) oder es handelt sich um ein Melanom in Regression.
  • Tis: Melanom in situ
  • T1: Melanom =/< 1,0 mm
  • T2: Melanom 1,01-2,0 mm
  • T3: Melanom 2,01-4,0 mm
  • T4: Melanom >4,0 mm

Zum Zweiten wird unterschieden, ob es sich um ein ulzeriertes oder nicht ulzeriertes Melanom handelt. Fehlt die Ulzeration, wird die T-Kategorie mit einem aversehen, bei Ulzeration erfolgt der Zusatz b. Die Ulzeration wird als Hinweis für ein aggressiveres Wachstumsverhalten angesehen. Wenn der Primärtumor ulzeriert ist, sind die Überlebensraten bei identischen Tumordicken signifikant verringert (s. Abb. 2.2).

Drittes Kriterium ist die Invasionsstufe (Clark-Level), allerdings nur für Melanome =/< 1 mm Tumordicke. Bei dieser Tumordicke hat die Invasionsstufe Einfluss auf die Prognose. Ein T1-Melanom mit Clark Level IV oder V hat 5- und 10-Jahres-Überlebensraten, die denen eines T2-Melanoms entsprechen [Balch CM 2004].


Tab. 2.2: TNM-Klassifikation des malignen Melanoms [AJCC 2002]
TTumordickeUlzerationsstatus
T1=/<1,0 mma: Ohne Ulzeration und Level II/III
b: Mit Ulzeration oder Level IV/V
T21,01-2,0 mma: Ohne Ulzeration
b: Mit Ulzeration
T32,01-4,0 mma: Ohne Ulzeration
b: Mit Ulzeration
T4>4,0 mma: Ohne Ulzeration
b: Mit Ulzeration
NAnzahl metastasierter LymphknotenArt der Lymphknotenmetastasen
N11 Knotena: Mikrometastase(n)*
b: Makrometastase(n)**
N22-3 Knotena: Mikrometastase(n)*
b: Makrometastase(n)**
c: In-transit-Metastase(n)/ Satellitenmetastase(n) ohne metastasierte Knoten
N34 oder mehrere Knoten oder zusammengewachsene Knoten oder In-transit-Metastase(n)/ Satellitenmetastase(n) mit metastasierten Knoten 
MLokalisationSerum-Laktatdehydrogenase
M1aEntfernte Hautlokalisation, subkutan oder knotige Metastase(n)Normal
M1bLungenmetastase(n)Normal
M1cAlle anderen viszeralen Metastasen
Jede Fernmetastase
Normal
Erhöht
* Mikrometastasen: nach elektiver oder Sentinel-LK-Biopsie
** Makrometastasen: klinisch festgestellte LK-Metastasen durch therapeutische Lymphadenektomie bestätigt oder LK-Metastasen mit großer extrakapsulärer Ausdehnung

Lokoregionäre Lymphknotenmetastasen/Stadium III

Stadium III umfasst zum einen Patienten, bei denen klinisch, radiologisch oder mit Ultraschall lokoregionäre Lymphknotenmetastasen nachgewiesen wurden und zum anderen Patienten mit Satelliten- und/oder In-transit-Metastasen. Außerdem gehören diesem Stadium die Patienten an, bei denen nach Schildwächterlymphknotenbiopsie bzw. Lymphadenektomie Mikrometastasen in lokoregionären Lymphknoten festgestellt wurden.

Der lokoregionäre Lymphknotenstatus wird wie folgt klassifiziert (s. Tab. 2.2):

  • N0: Keine Metastasen vorhanden. Hierbei ist zu beachten, dass der Nachweis einzelner Tumorzellen nicht mit einer Mikrometastasierung gleichgesetzt werden darf [Hermanek P 1999].
  • Nx: Der Lymphknotenstatus kann nicht ermittelt werden.
  • N1: Ein Lymphknoten ist befallen.
  • N2: Zwei oder drei Lymphknoten sind befallen.
  • N3: Vier oder mehr Lymphknoten sind befallen oder es bestehen In-transit-/ Satellitenmetastasen kombiniert mit Lymphknotenmetastasen unabhängig von deren Anzahl.

Neben der Anzahl befallener Lymphknoten wird noch zwischen Mikrometastasen und Makrometastasen unterschieden. Makrometastasen sind definiert als klinisch, radiologisch oder durch Ultraschall nachweisbare nodale Metastasen, die durch Lymphadenektomie bestätigt werden, oder liegen vor, wenn nodale Metastasen die Kapsel durchbrochen haben. Mikrometastasen werden bei der Schildwächterlymphknotenbiopsie oder bei elektiver Lymphadenektomie nachgewiesen. Liegen Mikrometastasen vor, wird die N-Kategorie mit aversehen, bei Makrometastasen wird bhinzugefügt. In-transit- und/oder Satellitenmetastasen werden, wenn keine Lymphknotenmetastasen bestehen, aufgrund ihrer vergleichbaren prognostischen Wertigkeit [Buzaid AC 1997] der N2-Kategorie zugeordnet und mit dem Zusatz cgekennzeichnet.

Der zusätzliche Befall nachgeordneter Lymphknotenstationen (femoral/iliakal, axillär/subklavikulär) oder die Drainage über zwei Lymphknotenstationen (bilateral axillär) wird dem Stadium III zugeordnet.

Fernmetastasen/Stadium VI

Stadium IV umfasst Patienten mit Fernmetastasen. Die Klassifikation wird wie folgt vorgenommen (s. Tab. 2.2):

  • Mx: Es kann nicht festgestellt werden, ob Fernmetastasen vorhanden sind.
  • M1a: Es bestehen Metastasen der Haut, des subkutanen Gewebes, oder primärtumorferner Lymphknoten.
  • M1b: Es bestehen Lungenmetastasen.
  • M1c: Es bestehen Metastasen in den übrigen Organen oder die Serum-Laktatdehydrogenase (LDH) ist erhöht, unabhängig von der Lokalisation der Fernmetastasen.

Wegen der geringen Unterschiede der 1-Jahres-Überlebenszeit werden im Stadium IV keine Subkategorien (d.h. nur M1) gebildet. Die Zusätze a, b und c bezeichnen Patientengruppen mit unterschiedlichem Verlauf im ersten Jahr nach Eintritt ins Stadium IV [Breslow A 1970] (s. Abb. 2.6).

Eine Ausnahme gegenüber dem sonstigen Vorgehen stellt die Aufnahme eines serologischen Parameters in das TNM-Schema dar. Dies wurde für notwendig befunden, da sich mit Erhöhung der Serum-LDH (zwei oder mehr Bestimmungen mit einem Zeitabstand von 24h) die Prognose von M1a- und M1b-Patienten signifikant verschlechtert [Balch CM 2001a].

2.2.6 Zuordnung der TNM-Kategorien zu Stadien

Bei der Ausbreitung der Erkrankung können die drei anatomischen Kompartimente Haut, lokoregionäre Lymphknoten und Organe unterschieden werden. In der aktuellen AJCC-Stadieneinteilung stimmen die Stadien mit diesen Kompartimenten überein, d.h., alle T-Melanome werden dem Stadium I und II, alle N dem Stadium III und alle M dem Stadium IV zugeordnet (s. Tab. 2.3). In vorausgegangenen AJCC-Schemata hatte es Ausnahmen gegeben [Balch CM 2001a].

Lokalisiertes Melanom

Patienten mit Melanoma in situ werden als Stadium 0 geführt. Alle übrigen T-Kategorien (T1-4) werden den Stadien I und II zugeordnet, wobei im Stadium I Patienten mit geringem und im Stadium II mit mittlerem und hohem Mortalitätsrisiko geführt werden. Im Stadium I beträgt die 10-Jahres-Überlebensrate maximal 88%, im Stadium II bis 32% [Balch CM 2001a] (s. Abb. 2.7).
Stadium I wird unterteilt in IA und IB. Bei IA liegt ein T1-Melanom (=/< 1,0 mm) ohne Ulzeration und mit Clark Level II/III vor.

Tab. 2.3: Stadieneinteilung beim malignen Melanom [AJCC 2002]
StadiumKlinische StadieneinteilungPathologische Stadieneinteilung
 TNMTNM
0TisN0M0TisN0M0
IAT1aN0M0T1aN0M0
IBT1b
T2a
N0M0T1b
T2a
N0M0
IIAT2b
T3a
N0M0T2b
T3a
N0M0
IIBT3b
T4a
N0M0T3b
T4a
N0M0
IICT4bN0M0T4bN0M0
III*Jedes TN1
N2
N3
M0   
IIIA   T1-4a
T1-4a
N1a
N2a
M0
M0
IIIB   T1-4b
T1-4b
T1-4a
T1-4a
T1-4a/b
N1a
N2a
N1b
N2b
N2c
M0
M0
M0
M0
M0
IIIC   T1-4b
T1-4b
Jedes T
N1b
N2b
N3
M0
M0
M0
IVJedes TJedes NJedes M1Jedes TJedes NJedes M1
* bei der klinischen Stadieneinteilung gibt es keine Subgruppen für das Stadium III

Clark Level IV/V führt bei einem T1-Melanom zu einer Höhergruppierung in IB. Dabei wird berücksichtigt, dass bis zu einer Tumordicke von =/< 1,0 mm der Clark Level einen unabhängigen prognostischen Faktor darstellt [Balch CM 2001b]. In den höheren T-Kategorien hat der Invasionslevel keinen Einfluss auf die Prognose und wird demzufolge bei der Klassifizierung nicht berücksichtigt.
Wenn der Primärtumor ulzeriert ist, sind die Überlebensraten bei identischen Tumordicken signifikant verringert [Balch CM 2001a] (s. Abb. 2.2). Bemerkenswerterweise entspricht die Überlebensrate eines ulzerierten Melanoms der des nicht ulzerierten der nächsthöheren T-Kategorie. Dementsprechend werden die b-Subkategorien (Ulzeration) zusammen mit den a-Subkategorien (keine Ulzeration) der höheren Kategorie in einer Gruppe (IB = T1b + T2a, IIA = T2b + T3a, IIB = T3b + T4a) zusammengefasst (s. Abb. 2.7). T4b wird in einer dritten Gruppe C des Stadiums II geführt. Hiermit wird der schlechten Prognose von T4b-Melanomen Rechnung getragen, die mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von 32% deutlich unter der von T4a-Melanomen mit 54% liegt [Balch CM 2001a]. Erst im Stadium III C ist die Prognose schlechter als die im Stadium IIC [Balch CM 2001a].

melanom_abb2.7.gif

Abb. 2.7: 10-Jahres-Überlebensrate in % im Stadium I und II [Balch CM 2001a]. Stufenweise Abnahme der Überlebensrate mit dem Stadium. Stadien IA (T1a), IB (T1b/T2a), IIA (T2b/T3a), IIB (T3b/T4a) und IIC (T4b).

Lokoregionäre Metastasen

Alle lokoregionär metastasierten Melanoma werden im Stadium III geführt (s. Tab. 2.3). Bei ausschließlich klinischer Stadieneinteilung lassen sich keine Untergruppen bilden (III ohne Zusätze). Bei der Stadieneinteilung nach pathologischen Kriterien werden drei Untergruppen A, B und C unterschieden.
Neben den N Kategorien (N1-3) und der Unterscheidung zwischen Mikro- und Makrometastasen (Zusatz a bzw. b) wird auch berücksichtigt, ob der Primärtumor ulzeriert oder nicht ulzeriert war. Es wurde gezeigt, dass der Ulzerationsstatus die Prognose nicht nur im Stadium I und II beeinflusst, sondern auch im Stadium III ein wichtiger prognostischer Faktor darstellt [Balch CM 2001a] (s. Abb. 2.4 und 2.5). Die Ulzeration des Primärtumors wird als Ausdruck aggressiveren Wachstumsverhaltens angesehen, das sich auch auf den Verlauf im Stadium III auswirkt.
Der Untergruppe A sind Patienten mit nodalen Mikrometastasen bei nicht ulzeriertem Primärtumor zugeteilt. Weiteres Unterscheidungskriterium sind die Anzahl der (Mikro-)Metastasen (1 oder 2-3). Die 10-Jahres-Überlebenrate liegt zwischen 63%-57% [Balch CM 2001a] (s. Abb. 2.8). Die Untergruppe B steht für Patienten mit Mikrometastasen bei ulzeriertem und Makrometastasen bei nicht ulzeriertem Primärtumor. Wieder wird die Anzahl der (Mikro- bzw. Makro-)Metastasen unterschieden (1 oder 2-3). Unabhängig vom Primärtumor-Status (T1-4a/b) werden Patienten mit In-transitund/oder Satellitenmetastasen aber ohne Lymphknotenmetastasen ebenfalls diesem Stadium zugeordnet. Die 10-Jahres-Überlebensraten liegen zwischen 48%-36% [Balch CM 2001a] (s. Abb. 2.8). Stadium IIIC bedeutet, dass Makrometastasen in unterschiedlicher Anzahl (1, 2-3, >/= 4) vorliegen und der Primärtumor ulzeriert (bei 1 und 2-3 Metastasen) ist oder >/= 4 (Makro-)Metastasen auch unabhängig vom Ulzerations-Status vorliegen (N3). Hinzukommen aufgrund einer ähnlich schlechten Prognose Patienten mit lokoregionären Metastasen (unabhängig ob Mikro- oder Makrometastasen und von der Anzahl), die kombiniert mit In-transit- und/oder Satellitenmetastasen auftreten (ebenfalls N3, s.o.). Die 10-Jahres-Überlebensrate im Stadium IIIC liegt zwischen 15%-24% [Balch CM 2001a] (s. Abb. 2.8).

melanom_abb2.8.gif

Abb. 2.8: 10-Jahres-Überlebensrate in % im Stadium III und IV [Balch CM 2001a]. Stufenweise Abnahme der Überlebensrate mit dem Stadium. Stadien IIIA (N1a/N2a), IIIB (N1a+Ulz./N2a+Ulz./ N1b/N2b), IIIC (N1b+Ulz./N2b+Ulz./N3) und IV (M1a/M1b/M1c).

Die Prognose im Stadium III ist sehr unterschiedlich. Die Einführung der Schildwächterlymphknotenbiopsie hat zu einer Migration von Stadium-I/II-Patienten ins Stadium III geführt, die in der Regel eine bessere Prognose aufweisen als bei zuvor überwiegend nur klinischer Stadieneinteilung. Im Stadium III liegt bei pathologischer Stadieneinteilung die günstigste 10-Jahres-Überlebensrate bei 63% und die schlechteste bei 15% [Balch CM 2001a] (s. Abb. 2.8), d.h., bei Stadium-II-Patienten kann eine deutlich schlechtere Prognose als bei Stadium-III-Patienten bestehen.

Fernmetastasen

Aufgrund der kurzen Überlebenszeiten bei Fernmetastasen werden alle Konstellationen einem Stadium (M1) zugeordnet (s. Tab. 2.3). Wichtig ist es bei Therapiestudien im Stadium IV, Patienten nach dem Organbefallsmuster (a, b, oder c) zu unterscheiden.

2.2.7 Bewertung und Ausblick

Wie der Vergleich der einzelnen Stadien und Untergruppierungen der Stadien zeigt, führt die Einteilung nach dem AJCC-Schema zu einer stufenweisen Abnahme der 10-Jahres-Überlebensraten von Stadium zu Stadium bzw. von Untergruppierung zu Untergruppierung (s. Abb. 2.7 und Abb. 2.8). Die unterschiedlichen Verläufe werden somit durch die Stadieneinteilung gut abgebildet.
Die aktuelle AJCC-Stadieneinteilung wurde auf der Grundlage einer umfassenden prognostischen Studie, für die Patientendaten aus 13 großen Tumorzentren herangezogen wurden, erstellt. Patienten-Populationen abweichender Zusammensetzung können zu differenten Ergebnissen führen [McKinnon J 2003]. Die seit der Veröffentlichung der endgültigen Version der aktuellen AJCC-Stadieneinteilung erschienenen Validierungsstudien [Averbook BJ 2002] [Garbe C 2002] [Kashani-Sabet M 2004] [Merkel S 2002] [Retsas S 2002] aus mehreren Zentren haben jedoch die prognostischen Parameter in ihrer Wertigkeit bestätigt und auch die Tauglichkeit des AJCC-Schemas in der klinischen Praxis bewiesen.

Die AJCC-Stadieneinteilung 2002 spiegelt den heutigen Stand der Wissenschaft wieder. Auf dem molekulargenetisch / biologischen Gebiet sind in naher Zukunft große Fortschritte zu erwarten. In einem zukünftigen Schema könnten deshalb serologische und genetische Marker als prognostische Faktoren Bedeutung erlangen.

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag
[Mehr]
Aktuelle Berichte vom 58th
ASH Annual Meeting 2016,
San Diego, Kalifornien, USA [Mehr]
2016 ASCO Annual Meeting - aktuelle Berichte. Dieser Service wird gefördert durch:
mehr 
[Mehr]