Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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3.6 Schildwächter-Lymphknoten-Biopsie

Autor/en: U.R. Hengge
Letzte Änderung: 01.12.2006

Der Schildwächter-Lymphknoten ("Sentinel lymph node") ist der erste Lymphknoten im Lymphabstromgebiet eines Tumors. Die Sentinel-Lymphknotenbiopsie wird durchgeführt, um mögliche Mikrometastasen im drainierenden Lymphknoten festzustellen. Dieser tumorbezogene Faktor hat, zusammen mit Ulzeration, Regression, Mitoserate und vertikalem Wachstumsmuster, neben patientenbezogenen Daten (z.B. Alter und Lokalisation) Eingang in das gängige Stagingsystem gefunden. Diese Technik ist mittlerweile zum akkuraten Staging des malignen Melanoms etabliert und von der Weltgesundheitsorganisation anerkannt worden [Cascinelli N 2000] [Pfeifer JD 1999]. Außerdem gehört die Sentinel-Lymphknotenbiopsie zum aktuellen Staging der American Joint Cancer Committee (AJCC)-Klassifikation [Balch CM 2001] [Dubois RW 2001].

3.6.1 Indikation

Die Indikationen (Evidenz Level III) für eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie umfassen (AWMF Leitlinie Melanom 032/024 [Morton DL 1992]):

  • Durchführung bei Tumordicke >1 mm nach Breslow
  • Maßnahme des "pathologischen Stagings"
  • Durchführung an spezialisiertem Zentrum

Der Erfolg der Identifizierung des Schildwächter-Lymphknotens ist von verschiedenen Faktoren abhängig: geeignete Gamma-Detektionssonde, Erfahrung des Operateurs und der immunhistochemischen Analyse der Präparate (s. auch Kap. 4.2.3). Ein weiterer Faktor ist das Timing der Lymphszintigraphie, die optimalerweise zwischen 6 und 12 Stunden vor der Operation zusammen mit der Verabreichung von Patentblau durchgeführt werden soll.

Kürzlich wurden auch Kontraindikationen für die Sentinel-Lymphknotenbiopsie erstellt [Lloyd MS 2004]. Sie umfassen einen schlechten medizinischen Allgemeinzustand sowie Schwangerschaft und Stillen (Cave: Strahlenbelastung). Wegen der geringen, aber messbaren Strahlenbelastung raten die meisten Zentren nicht zur Sentinel-Lymphknotenbiopsie vor der 30. Schwangerschaftswoche [Lloyd MS 2004]. Auch die fehlende Möglichkeit zur Durchführung der kompletten Lymphadenektomie (im Falle positiver Sentinel-Lymphknoten) und psychiatrische Grunderkrankungen (z.B. Verarbeitung der Diagnose) stellen mögliche Kontraindikationen dar. Eine relative Kontraindikation besteht bei Melanomen der Kopf-Hals-Region, die technisch schwieriger ist und nur in 80%-95% gelingt [Rasgon BM 2001]. Auch die iatrogen veränderte Anatomie der Abflusswege durch vorhergehende Intervention, Trauma oder Operation ist eine relative Kontraindikation.

3.6.2 Studienlage zur Sentinel-Lymphknotenbiopsie

Die Untersuchung von 275 Sentinel-Lymphknotenoperationen ergab in 54 Fällen (19,6%) den Nachweis positiver Mikrometastasen [Wagner JD 2000]. Mittels logistischer Regressionsanalyse zeigten sich ein Breslow-Index von >1,25 mm als wichtigster assoziierter Faktor (p=0,0001), gefolgt von Ulzeration und einem hohen Mitoseindex als weitere Prädiktoren [Wagner JD 2000]. Ähnliche Ergebnisse mit einer Detektionsrate befallener Lymphknoten in Höhe von 19,7% wurden in einer italienischen Studie an 425 Patienten im AJCC-Stadium I und II erhalten [Landi G 2000].

Eine jüngste Publikation von Medalie und Ackerman zeigte auf, dass Sentinel-Lymphknotenbiopsien für das maligne Melanom nicht auf gesicherten, allgemein akzeptierten wissenschaftlichen Daten beruhen und keine allgemein gültigen Informationen für die Prognose gegebener Patienten darstellen [Medalie N 2005]. Die Autoren folgerten, dass angesichts des nicht nachgewiesenen Überlebensvorteils eine Lymphknotendissektion bei Melanompatienten nicht sinnvoll sei. Außerdem sei die existierende adjuvante Therapie nicht effektiv und es gebe daher keinen wichtigen Grund, Lymphknotenmetastasen früh im Verlauf der Erkrankung zu identifizieren [Medalie N 2005]. Auch die konzeptionelle Vorstellung, dass durch Entfernung der regionären Lymphknoten eine Fernmetastasierung verhindert würde, ist nach Ansicht der Autoren unlogisch, da das Melanom lymphogen und hämatogen metastasiert. Die Tatsache, dass ein Tumor im Lymphknoten vorhanden ist, bedeutet nicht unweigerlich, dass mit hinreichender Sicherheit eine systemische Aussaat droht. Ebenso bedeutet die Abwesenheit von Tumorzellen in Lymphknoten nicht, dass ein langes progressionsfreies Intervall zu erwarten ist. Das Muster eines Rezidivs nach Sentinel-Lymphknotenbiopsie ergibt ebenfalls Zweifel an der Sinnhaftigkeit der Maßnahme [Fincher TR 2003]. Bei 38 Patienten, die nach Exzision eines Melanom-befallenen Sentinel-Lymphknotens nach einem mittleren Intervall von 14,2 Monaten ein Rezidiv zeigten, entwickelte sich in 6 Fällen ein Lokalrezidiv, während in 4 Fällen eine Fernmetastasierung auftrat [Fincher TR 2003]. Bei 160 Patienten mit einem negativen Schildwächter-Lymphknoten zeigte sich nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 31 Monaten in 16 Fällen (10%) ein Rezidiv. Hierbei traten 11 systemische Metastasen, 4 Lokalmetastasen und 1 nodale Metastase auf [Fincher TR 2003]. Die primäre Tumordicke und der positive Lymphknotenstatus waren wesentliche Prädiktoren eines Rezidivs [Fincher TR 2003]. Patienten mit positivem Sentinel-Lymphknoten hatten ein Überleben von 53,3% nach 55 Monaten, während Patienten mit einem negativen Schildwächter-Lymphknoten ein 92%iges Überleben nach 53 Monaten zeigten (p<0,01).

Die Sentinel-Lymphknotenbiopsie bei dünnen Melanomen mit einer Eindringtiefe von weniger als 1 mm ergab in einer retrospektiven Analyse in 3 von 46 (7%) der Fälle den Nachweis einer Mikrometastasierung [Lowe JB 2003]. Hierbei fand sich eine Assoziation der positiven Sentinel-Lymphknotenbiopsie mit einem Clark-Level III oder mehr [Lowe JB 2003]. Eine Kosteneffektivitätsanalyse der Sentinel-Lymphknotenbiopsie bei dünnen Melanomen äußerte zusätzliche Zweifel an der Verhältnismäßigkeit dieser relativ teuren Maßnahme [Agnese DM 2003]. Die mittleren Kosten beliefen sich pro Sentinel-Lymphknotenuntersuchung auf zwischen 10.100 und 15.200 US-Dollar.

Die Rolle einer präoperativen Ultraschalluntersuchung vor einer Sentinel-Lymphknotenuntersuchung wurde an 125 Patienten mit einem Breslow-Index von >1 mm untersucht [Rossi CR 2003]. Hierbei wurden suspekte Lymphknoten durch die Ultraschalluntersuchung in Kombination mit einer Feinnadelaspiration in 12 von 31 Fällen korrekt präoperativ detektiert, was einer Sensitivität von 39% entsprach. Die hohe Rate der Falsch-Negativität (61%) wurde durch den geringen Durchmesser der Absiedlungen von <2 mm erklärt. Die Autoren schlussfolgerten, dass die präoperative Ultraschalluntersuchung die Anzahl der notwendigen Sentinel-Lymphknotenbiopsie und die damit verbundenen operativen Prozeduren und Kosten reduzieren hilft [Rossi CR 2003].

Eine weitere Untersuchung befasste sich mit der Anzahl der Abstrombecken von Melanomen am Stamm [Jacobs IA 2003]. Bei 122 von 269 Patienten mit primärem Melanom am Stamm fand sich bei 39 Individuen (32%) ein doppeltes Abstromgebiet. Jedoch war ein doppeltes Abstromgebiet kein signifikanter unabhängiger Risikofaktor für das Vorhandensein mindestens eines pathologischen Schildwächter-Lymphknotens. In einer weiteren Studie wurde der Lymphabfluss in mehrere Lymphabstromgebiete an 266 Patienten mit stammlokalisiertem Melanom untersucht [Jimenez RE 2005]. Hier fand sich in 29% ein Lymphabstrom in mehrere Gebiete und in 71% nur in ein Lymphabstrombecken. Die Patienten mit Abstrom in mehrere Lymphknotengebiete zeigten ein reduziertes Überleben, unabhängig davon, ob die Lymphknoten in der Sentinel-Lymphknotenbiopsie befallen waren oder nicht [Jimenez RE 2005].

In einer anderen Untersuchung wurde das Auftreten von In-transit-Melanommetastasen nach Sentinel-Lymphknotenbiopsie untersucht [Pawlik TM 2005]. An einem Kollektiv von 1.395 Patienten wurde innerhalb eines 10-Jahres-Zeitraums nach einer mittleren Zeitdauer von 3,9 Jahren bei 241 Patienten (17,3%) ein Rezidiv beobachtet, wovon 91 Patienten (6,6%) eine In-transit-Metastasierung aufwiesen. Unabhängige Prädiktoren für ein In-transit-Rezidiv waren Alter >50 Jahre, Lokalisation des Primärtumors an der unteren Extremität, Breslow-Dicke, Ulzeration und befallener Sentinel-Lymphknoten [Pawlik TM 2005]. Die Autoren fanden keinen Anhalt, dass die Rate der In-transit-Metastasierung nach Einführung der Sentinel-Lymphknoten-Technik angestiegen ist. Auch in einer anderen Arbeit wird kein erhöhtes Risiko für das Auftreten von In-transit-Metastasierung nach Sentinel-Lymphknotenbiopsie gefunden [van Poll D 2005].

Ein optimiertes Protokoll zur Schnittführung und immunhistochemischen Färbung von Sentinel-Lymphknotenuntersuchungen wurde kürzlich vorgeschlagen [Gietema HA 2004] [Prieto VG 2002]. Hierbei werden 5 Stufenschnitte des Sentinel-Lymphknotens im Abstand von 250 μm durchgeführt. In Verbindung mit der Immunhistochemie kann mit dieser Methode eine im Verhältnis zum Aufwand vernünftige Sensitivität des Befalls von Lymphknoten erreicht werden [Gietema HA 2004].

In Abhängigkeit von der Lokalisation der Mikrometastasen unterhalb der Lymphknotenkapsel wurde eine weitergehende Klassifikation vorgeschlagen [Starz H 2004]. Die sog. SIII-Metastasen (Invasion >1 mm unterhalb der Kapsel des Lymphknotens) hatten dabei die schlechteste Prognose, die in etwa der Überlebenskurve ohne Sentinel-Lymphknotenbiopsie entsprach.

Das histologische Muster von Melanommetastasen in Sentinel-Lymphknoten wurde in einer Studie systematisch untersucht [Murray CA 2004]. Die mittlere Größe des befallenen Sentinel-Lymphknotens war 17 mm (5-38 mm). Im Mittel fanden sich zwei metastatische Foci (zwischen 1-11) mit einer Größe von 1,1 mm (zwischen 0,05-24 mm). Die Tumorzellen reagierten mit S100 in 100% und mit HMB-45 in 92% der Fälle. Die meisten Melanomzellen waren epitheloid (86%), gefolgt von einem gemischten Bild (9%) und von spindeliger Morphe (5%). Die metastatischen Foci lagen in 86% in der subkapsulären Region des Lymphknotens. Zusätzlich fanden sich benigne Nävuszellen in 14% positiver Sentinel-Lymphknoten.

Das Verfahren der Sentinel-Lymphknotenbiopsie mit in positiven Fällen nachfolgender elektiver Lymphadenektomie hat die regelhafte elektive Lymphknotendissektion bei Melanompatienten mit mittlerem bis hohem Risiko verdrängt. Die Verfahren der Sentinel-Lymphknotenbiopsie und der elektiven Lymphknotendissektion wurden bei Patienten mit AJCC-Stadium II an insgesamt 1.466 Patienten verglichen [Doubrovsky A 2004]. In dieser Multivarianzanalyse zeigte sich, dass die Sentinel-Lymphknotenbiopsie der elektiven Lymphknotendissektion hinsichtlich der Detektion von Mikrometastasen überlegen war (Odds-Ratio 1,23). Jedoch hatte auch in dieser Untersuchung die Sentinel-Lymphknotenbiopsie keinen Einfluss auf das Überleben und diente demnach nur einem akkurateren Staging [Balch CM 2000] [Doubrovsky A 2004].

Die Sensitivität von Lymphazurin-Blau und radioaktivem 99m-Technetium-Schwefelkolloid bzw. -Albumin wurde zur Identifizierung von Sentinel-Lymphknoten verglichen [Ariyan S 2004]. Bei 263 Patienten wurden 655 Sentinel-Lymphknoten identifiziert. Das radioaktive Kolloid zeigte eine Sensitivität von 100% verglichen mit Lymphazurin-Blau (51%). In dieser Studie wurden ebenfalls Gefrierschnitte mit konventioneller Histologie (nach Formalinfixierung) zur histologischen Untersuchung der Lymphknotenpräparate verglichen. Die Gefrierschnellschnitte zeigten, bezogen auf konventionelle Histologie, eine Sensitivität von 82%. Durch die Gefrierschnittmethode ließ sich bei etwas reduzierter Sensitivität in einer Operation der Sentinel-Lymphknoten identifizieren und, falls positiv, eine elektive Lymphadenektomie durchführen.

3.6.3 Bewertung und Ausblick

Zusammenfassend lässt sich die Sentinel-Lymphknotenbiopsie als nützliches und innovatives Verfahren für ein akkurates Staging definieren. Jedoch ist der Stellenwert der Sentinel-Lymphknotenbiopsie hinsichtlich der Prognose nach wie vor nicht eindeutig zu definieren, weshalb die Maßnahme als experimentelles nuklearmedizinisch-chirurgisches Stagingverfahren zu charakterisieren ist. Das Melanomstaging der Zukunft wird neben dem anatomischen Staging multiple prognostische Variablen inklusive molekularer und genomischer Kriterien einbeziehen. Gegenwärtig wird an sog. Nomogrammen, z.B. am Memorial Sloan Cattering Cancer Center, gearbeitet, die eine präzisere Vorhersage des Metastaserisikos für individuelle Patienten erlauben und eine individualisierte 5-Jahres-Überlebensrate bestimmen helfen sollen.

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag
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