Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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4.3 Strahlentherapie von Melanomen

Autor/en: M. Stuschke
Letzte Änderung: 01.12.2006

4.3.1 Definitive Strahlentherapie

Melanome können durch eine ausreichend hohe, biologisch effektive Strahlendosis lokal vernichtet werden. Eine Therapie mit ionisierenden Strahlen ist immer dann zu überlegen, wenn eine Resektion des Tumors nicht möglich ist oder zu unakzeptablen Funktionsverlusten führen würde. Die dann meist weit fortgeschrittenen Tumoren haben wegen des hohen konkurrierenden Metastasierungsrisikos eine sehr ungünstige Prognose. Abgesehen von Melanomen der Aderhaut ist der Einsatz der Strahlentherapie beim malignen Melanom in der Primärtherapie nur durch kleine Behandlungsserien evaluiert, sodass eine Abschätzung der benötigten Gesamtstrahlendosis und der optimalen Fraktionierung nur ungenau möglich ist. Kleine Zielvolumina, wie bei der Strahlentherapie von Aderhautmelanomen oder solitären Hirnmetastasen, können mit hohen Einzeldosen bestrahlt werden. Bei größeren Zielvolumina geht man zur Normalgewebeprotektion zu höher fraktionierten Strahlentherapieschemata mit kleineren Dosen pro Fraktion über, um die hohe Erholungsfähigkeit des Binde- und Stützgewebes sowie des Nervensystems zwischen den Fraktionen auszunutzen [Trott KR 1991]. Mit dem Ziel der dauerhaften Tumorkontrolle werden Gesamtdosen von >/= 66 Gy in konventioneller Fraktionierung mit 5x 2 Gy pro Woche oder von >/= 54 Gy mit 4-5 x3 Gy pro Woche mit der perkutanen Strahlentherapie benötigt [Wada H 2004]. Erst dann wird eine Tumorkontrollwahrscheinlichkeit von 50% erreicht. Im Folgenden werden Tumorlokalisationen dargestellt, bei denen die Strahlentherapie einen festen Stellenwert in der definitiven Primärtherapie erlangt hat.

4.3.2 Aderhautmelanome

Mit der Strahlentherapie von Aderhautmelanomen werden bei kleinen bis mittelgroßen Aderhautmelanomen Heilungsraten erzielt, die mit denen nach Enukleation vergleichbar sind. So wurden in der COMS-Studie 1.317 Patienten mit Aderhautmelanomen einer Apexhöhe von 2,5-10 mm und mit einem größten basalen Tumordurchmesser von 16 mm nach Randomisierung mittels Enukleation oder mit episkleralen Jod-125-Strahlenapplikatoren behandelt [Diener-West M 2001]. Die 5-Jahres-Überlebensraten betrugen nach Enukleation 81% und nach Brachytherapie mit Jodapplikatoren 82% und waren damit identisch. Minimale Tumordosen von 85 Gy mit einer Dosisleistung von 0,60-1,05 Gy/h werden bei der Brachytherapie von Aderhautmelanomen mit Jod-125 empfohlen [Nag S 2003]. Eine noch selektivere Bestrahlung von kleinen bis mittelgroßen Aderhautmelanomen ist im Vergleich zum Niedrigenergie-Gammastrahler Jod-125 mit dem Betastrahler Ruthenium-106 möglich, mit dem minimale Tumordosen von 100 Gy appliziert werden.

Größere Aderhautmelanome und Tumoren des hinteren Augenpols, die Sehnervenoder Makula-nahe lokalisiert sind, werden bevorzugt perkutan mit Protonen strahlentherapiert [Courdi A 1999] [Egger E 2003] [Fuss M 2001] [Gragoudas E 2002] [Höcht S 2004]. Mit einer Dosierung von 4x 15 Gy (Co-60 Gy äquivalent) werden in spezialisierten Zentren lokale Tumorkontrollraten von >88% erzielt. Mit der Protonentherapie wird eine homogene Dosisverteilung im Tumor erreicht. Zudem bestehen vielfältige Möglichkeiten der Anpassung des Hochdosisbereichs an die Tumorausdehnung. Muss der Sehnerv oder die Makula ins Zielvolumen eingeschlossen werden, kann es nach der der Strahlentherapie zu einem Visusverfall mit einer Latenz von im Mittel 2-5 Jahren kommen [Gragoudas E 2000]. Ein Erhalt des tumorfreien Auges ist mit der Protonentherapie auch für große Tumoren in über 85% möglich [Egger E 2003] [Gragoudas E 2002] [Fuss M 2001]. Insgesamt hat bei diesen Ergebnissen die Strahlentherapie einen festen Stellenwert in den Leitlinien zur Therapie des Aderhautmelanoms erworben (s. z.B. National Cancer Institute Physician Data Query).

4.3.3 Andere Primärlokalisationen für den Einsatz der Strahlentherapie

Weitere Primärtumorlokalisationen, bei denen die Strahlentherapie in der Primärtherapie oder aber palliativ eingesetzt wurde, sind Melanome der Schleimhäute in den Nasennebenhöhlen, der Mundhöhle und der Vagina. Vor der Einleitung einer Strahlentherapie ist die interdisziplinäre Festlegung der besten Lokaltherapie notwendig. Die Möglichkeit einer kompletten Resektion als Primärtherapie ist zu evaluieren und mit dem Patienten zu diskutieren. Ist diese nicht möglich, führt dies zu unakzeptablen Risiken oder lehnt der Patient die Operation ab, so eröffnet die Strahlentherapie noch eine Chance auf eine lokale Tumorkontrolle.

Bei Melanomen der Nasennebenhöhlen wurden mit einer perkutanen Strahlentherapie bis zu einer Gesamtdosis von 54-63 Gy mit 3 Gy pro Fraktion lokale Tumorkontrollraten von 50% beobachtet [Wada H 2004]. Mit einer hochdosierten Strahlentherapie mit Carbon-Ionen wurde im National Institute of Radiologic Sciences sogar eine dauerhafte Tumorkontrolle bei 5 von 5 malignen Melanomen der Kopf-Halsregion erzielt [Mizoe J 2004]. Melanome des Gaumens konnten in über 70% der Fälle mit einer Brachytherapie oder Strahlentherapie mit Elektronen kontrolliert werden [Shibuya H 1992].

Melanome der Vagina haben eine ungünstige Prognose mit 5-Jahres-Überlebensraten um 10%. In der Literaturübersicht von Reid et al. 1989 waren die Überlebensraten nach primärer Operation oder Strahlentherapie ähnlich. Fernmetastasen traten in 35%, Lymphknotenmetastasen in 20% auf [Reid GC 1989]. Van Nostrand et al. stellten ein besseres Überleben nach radikaler Chirurgie als bei konservativ behandelten Patienten fest [Van Nostrand KM 1994].

4.3.4 Adjuvante Strahlentherapie

Für die Bewertung einer postoperativen Therapie nach kompletter Tumor- oder Lymphknotenresektion mit dem Ziel der Prognoseverbesserung sollten große randomisierte Studien vorliegen. Diese liegen für die postoperative Strahlentherapie nach Primäroperation beim Melanom jedoch nicht vor. Eine randomisierte Studie zur adjuvanten Strahlentherapie bei Patienten mit positiven Lymphknoten war mit einer Fallzahl von 56 Patienten zu wenig sensitiv, um moderate Unterschiede zwischen den Behandlungen zu detektieren [Creagan E 1978]. Einige randomisierte Studien sind begonnen worden, wurden aber bisher nicht publiziert. So wurde die randomisierte Studie der Eastern Cooperative Oncology Group zur adjuvanten Strahlentherapie von Lymphknotenstationen initiiert [Kirkwood J 1996]. In beiden Armen wird zusätzlich adjuvant Interferon alpha-2b appliziert. Weiter wurde eine randomisierte Studie zur adjuvanten Strahlentherapie von befallenen Lymphknotenregionen nach Operation von der Trans Tasman Radiation Oncology Group zusammen mit der Melanoma and Skin Trials Group begonnen [Burmeister BH 2002].

Daneben gibt es einige größere retrospektive Behandlungsserien oder Phase II Studien, die die Effektivität der postoperativen Strahlentherapie befallener Lymphknotenregionen nach Dissektion von Lymphknotenmetastasen beim Melanom nachgewiesen haben. Zunächst sind Kenntnisse wichtig, wie groß das Rezidivrisiko im Bereich befallener Lymphknotenstationen nach alleiniger Lymphknotendissektion ist. Lee et al. werteten Ergebnisse von 338 Patienten mit befallenen Lymphknotenstationen nach Lymphknotendissektion aus. Das Rezidivrisiko in der befallenen Lymphknotenstation betrug über alle Patienten 30%. Risikofaktoren für ein erhöhtes Rückfallrisiko über 30% waren ein zervikaler Lymphknotenbefall, kapselüberschreitendes Tumorwachstum, Befall von mehr als 3 Lymphknoten, klinischer Tumornachweis in der Lymphknotenstation präoperativ und Lymphkoten von >3 cm Durchmesser [Lee RJ 2000]. Nach mehreren retrospektiven Serien und prospektiven Phase-II-Studien kann das Rückfallrisiko durch eine postoperative Strahlentherapie auf etwa 10-20% reduziert werden, was einer Risikoreduktion von etwa 50% entspricht [Fife K 2001] [Ballo MT 2002b] [Ang KK 1994] [Corry J 1999]. Gesamtstrahlendosen von 50-60 Gy in konventioneller Fraktionierung werden dabei appliziert, eine Dosis, die auch adjuvant bei nodalem Befall von Adenokarzinomen und Plattenepithelkarzinomen verabreicht wird. In den Houstoner Behandlungsserien hingegen wurden allerdings höhere Einzeldosen von 6 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 30 Gy appliziert [Ang KK 1994] [Ballo MT 2002b]. Insgesamt kann die postoperative Strahlentherapie als Einzelfallentscheidung bei Vorliegen von Risikofaktoren nach Lymphknotendissektion empfohlen werden. Das Risiko von Grad-3-Lymphödemen als Therapienebenwirkung liegt nach einer Strahlentherapie im Halsbereich bei <5%, nach Strahlentherapie der Axilla bei etwa 10% und in der Inguinalregion bei bis zu 50% [Burmeister BH 2002]. Es bleibt jedoch festzuhalten, dass das mit Abstand größte konkurrierende Risiko das Auftreten von Fernmetastasen bei diesen Patienten bleibt.

Vom MD-Anderson Cancer Center in Houston wurde eine Behandlungsserie von 23 Patienten mit malignem Melanom des Anus oder Rektums berichtet, bei denen der Tumor Schließmuskel-erhaltend mit oder ohne Lymphknotendissektion lokal exzidiert wurde, gefolgt von einer adjuvanten Strahlentherapie des Primärtumors und der inguinalen Lymphknoten [Ballo MT 2002a]. Kein Patient hatte ein isoliertes lokoregionales Rezidiv. Die krankheitsspezifische 5-Jahres-Überlebensrate betrug 35%.

4.3.5 Neoadjuvante Strahlentherapie

Zur präoperativen Strahlentherapie beim malignen Melanom existiert die randomisierte Studie der Collaborative Ocular Melanoma Study Group 1998. Bei großen Aderhautmelanomen mit einem Durchmesser >16 mm oder einer Apexhöhe >10 mm wurde der Wert einer präoperativen perkutanen Strahlentherapie mit 5x 4 Gy in 5-8 Tagen, unmittelbar gefolgt von der Enukleation, im Vergleich zur alleinigen Enukleation überprüft. Insgesamt wurden 1.003 Patienten randomisiert. Nach Radiotherapie zeigten die bestrahlten Tumoren weniger Mitosen als die unbestrahlten Tumoren. Es kam jedoch zu keinem Überlebensvorteil durch die neoadjuvante Strahlentherapie in dieser Situation, die sich daher nicht als Standard durchsetzen konnte.

Ob bei nicht oder nur marginal resektablen Tumoren anderer Lokalisation durch die präoperative Strahlentherapie ein Downstaging und damit eine höhere Resektionsrate bzw. ein Überlebensvorteil erzielt werden kann, ist bisher nicht ausreichend untersucht.

4.3.6 Palliative Strahlentherapie

Mit der stereotaktisch geführten Strahlentherapie kann eine hohe Einzeitdosis mit hoher biologischer Effektivität auf Hirnmetastasen mit einem Durchmesser <3 cm appliziert werden. Bei Metastasen eines malignen Melanoms liegen die Kontrollraten von stereotaktisch bestrahlten Hirnmetastasen nach einem Jahr zwischen 42% und 90% [Yu G 2002] [Selek U 2004] [Mori Y 1998]. Bei der stereotaktischen Einzeitbestrahlung wurden in Abhängigkeit von der Metastasengröße minimale Tumordosen von 15-24 Gy appliziert [Andrews DW 2004] [Selek U 2004]. Insgesamt profitieren Patienten mit einer isolierten zerebralen Melanommetastase und günstigen allgemeinen Prognosefaktoren, wie Aktivitätsindex und fehlende Progredienz der extrazerebralen Erkrankung, besonders von der stereotaktischen Einzeitstrahlentherapie [Andrews DW 2004]. Darüber hinaus sollte die stereotaktische Einzeitstrahlentherapie bei Patienten mit 2-3 Hirnmetastasen im Einzelfall in Erwägung gezogen werden. Die Ergebnisse der stereotaktischen Einzeitstrahlentherapie sind vergleichbar mit denen nach Operation und postoperativer Ganzhirnstrahlentherapie.

Die Bestimmung des Werts einer zusätzlichen Ganzschädelbestrahlung zur stereotaktischen Strahlentherapie von 1-3 Hirnmetastasen ist Gegenstand laufender Untersuchungen. Bei multiplen Hirnmetastasen wird die Ganzhirnbestrahlung mit einer häufig angewendeten Dosierung von 10x 3 Gy oder gering höheren Dosen durchgeführt. Objektive Rückbildungsraten der Metastasen werden nach dieser Therapie bei 10-50% der Patienten gesehen [Margolin K 2002] [Ellerhorst J 2001]. Bei etwa 50% der Patienten sinkt der Cortisonbedarf nach der Ganzschädelbestrahlung deutlich ab. Mittlere Überlebenszeiten in dieser Gruppe liegen jedoch nur bei 2-6 Monaten. Leider profitieren Patienten mit sehr ungünstigen Prognosefaktoren, insbesondere mit einem deutlich reduzierten Aktivitätsindex, kaum von einer Strahlentherapie des Ganzhirns [Morris SL 2004]. Eine Kombination der Ganzschädelbestrahlung mit einer Chemotherapie mit Temozolamid oder anderen Zytostatika ist Gegenstand laufender Studien.

Eine palliative perkutane Strahlentherapie von Knochenmetastasen ist mit 10x 3 Gy effektiv und führt in etwa 80% zu einer Schmerzreduktion [Rate WR 1988]. Bei Rückenmarkkompression ist die Indikation zur dekomprimierenden Operation zu überprüfen. Bei alleiniger Strahlentherapie werden Symptomverbesserungen bei rückbildungsfähigen Schädigungen in einem höheren Prozentsatz berichtet [Rate WR 1988].

Der Effekt einer perkutanen Strahlentherapie bei Haut- und Weichteilmetastasen eines malignen Melanoms wurde von der Radiation Therapy Oncology Group prospektiv untersucht. Die Strahlentherapie wurde mit zwei Fraktionierungsschemata vergleichend appliziert: 4x 8 Gy mit einem Abstand von einer Woche zwischen den Fraktionen oder 20x 2,5 Gy mit 5 Fraktionen pro Woche. Nach beiden Schemata wurden objektive Remissionen im Sinne einer partiellen oder kompletten Remission bei 58% der Patienten gesehen. Hohe Einzeldosen von 8 Gy waren bei den gewählten Gesamtdosen nicht effektiver als Einzeldosen von 2,5 Gy. Insgesamt zeigen die Daten, dass mit kurzen Strahlentherapieserien beim malignen Melanom ein guter palliativer Effekt erzielt werden kann.

Der Wert einer Hyperthermiebehandlung simultan zur Strahlentherapie zur Verbesserung der Effektivität wurde in mehreren Studien untersucht. Durch eine moderate lokale Hyperthermie auf 43 Grad C über 1 h unmittelbar im Anschluss an die Strahlentherapie konnte der Effekt der Strahlentherapie beim malignen Melanom verbessert werden. So wurden in der randomisierten europäischen Studie Melanommetastasen oder Lokalrezidive mit 3x 8 Gy oder 3x 9 Gy bestrahlt und im experimentellen Arm nach der Strahlentherapie zusätzlich hyperthermiert. Durch die Hyperthermie wurden Nebenwirkungen nicht erhöht. Die lokale Tumorkontrolle nach 2 Jahren stieg von 28% auf 46% [Overgaard J 1995]. Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 19%. Bei größeren malignen Melanomen, bei denen eine Strahlentherapieindikation besteht, kann in Regionen, in denen eine lokale Hyperthermie gut durchführbar ist (d.h. Schultergürtel, Thoraxwand, Hals, Becken), die zusätzliche Hyperthermiebehandlung nach diesen Daten empfohlen werden.

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag
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