Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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4.4 Systematische Therapie des Melanoms in der adjuvanten Situation

Autor/en: A. Hauschild
Letzte Änderung: 08.05.2009

4.4.1 Einführung

Unter der adjuvanten Therapie des malignen Melanoms wird im Allgemeinen die prophylaktische Verabreichung von therapeutischen Maßnahmen bei tumorfreien Patienten verstanden. Dies bedeutet, dass entweder der Primärtumor bereits vorher vollständig exzidiert wurde oder u.U. auch Lymphknotenmetastasen durch eine komplette Lymphadenektomie entfernt worden sind und in den üblichen Staging-Untersuchungen keine Hinweise für weitere Metastasen gefunden wurden.

Nach dem Vorliegen der histologischen Ergebnisse zum Primärtumor bzw. der Lymphknotenmetastasen kann die Prognose des Patienten eingeschätzt werden. Zu den wichtigsten prognostischen Faktoren im Stadium des Primärtumors gehören neben der Geschlechtszugehörigkeit des Patienten und der Lokalisation des Primärtumors auch die Ulzeration des Primärtumors sowie die Angaben zur maximalen vertikalen Tumordicke nach Breslow und dem Invasionslevel nach Clark. Die genannten histologischen Prognosefaktoren haben Eingang in die neue Melanomklassifikation des American Joint Committee on Cancer (AJCC 2001) gefunden [Balch CM 2001]. Darüber hinaus wird heute immer mehr die Exstirpation des Schildwächterlymphknotens (Sentinel node) in die Routine überführt. Durch die Feststellung von Mikrometastasen im Schildwächterlymphknoten gelingt eine bessere prognostische Einordnung der Melanompatienten. Aus diesem Grunde hat der Sentinel-Lymphknotenstatus auch Eingang in die neue AJCC-Klassifikation gefunden [Balch CM 2001].

Studien zur adjuvanten Therapie des malignen Melanoms unterliegen gewissen Gütekriterien. Im Allgemeinen wird heute gefordert, dass prospektiv-randomisierte Studien mit ausreichend großen Patientenkollektiven durchgeführt werden. Vergleiche mit historischen Kontrollen oder sog. Match-pairs-Analysen erfüllen nicht mehr die Qualitätsanforderungen aussagekräftiger Studien. Aus den genannten Umständen wird klar, dass nur noch große Studienorganisationen oder die pharmazeutische Industrie selbst prospektiv-randomisierte Untersuchungen zur adjuvanten Therapie des malignen Melanoms initiieren können. In Europa werden derartige Studien z.B. von der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO), der European Association of Dermato-Oncology (EADO) und der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC-Melanomgruppe) durchgeführt. Tabelle 4.2 listet die Kontaktadressen der genannten Studienorganisationen auf.

Im Gegensatz zu häufigeren Tumoren wie dem kolorektalen Karzinom oder auch dem Mammakarzinom stehen beim malignen Melanom mit einer Inzidenz von etwa 10 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr nur begrenzt Patienten für die adjuvante Therapie zur Verfügung. Da "nur" 25% der Patienten eine Metastasierung im Verlauf ihrer Erkrankung aufweisen, ist die Rate an messbaren Ereignissen im Rahmen der Nachsorge von Melanompatienten relativ klein. Unter diesen Ereignissen werden entweder die Rezidive (neu aufgetretene Metastasen) oder auch der Tod des Patienten bei der Evaluierung der Gesamtüberlebenszeit verstanden. Aufgrund der genannten Umstände erscheint es heute notwendig, große Patientenkollektive mit etwa 800-1.500 Personen zu untersuchen, um einen Signifikanzunterschied von etwa 10% für die Überlebenszeit detektieren zu können.

Im Gegensatz zur Therapie bei Vorliegen einer Fernmetastasierung (Stadium IV, AJCC) kann in der adjuvanten Situation noch von einem kurativen Ansatz ausgegangen werden. Liegt eine Fernmetastasierung vor, beträgt die mediane Überlebenszeit lediglich etwa 9-12 Monate, und nur wenige Patienten können in einen tumorfreien Zustand überführt werden. Nur etwa 5% aller Melanompatienten im Stadium IV erreichen ein Langzeitüberleben, von denen etwa 1-2% geheilt werden können. Bis heute sind keine Patientencharakteristika bekannt, die es erlauben würden, potenzielle Therapieansprecher von "Therapieversagern" zu differenzieren.

Im Folgenden sollen adjuvante Therapieverfahren, die im Rahmen von großen, prospektiv-randomisierten Studien untersucht wurden, dargestellt werden. Die aufgeführten Studien hatten die Sentinel-Lymphknotenbiopsie als Prognoseparameter noch nicht in einheitlicher Form berücksichtigt. Neuere Studienprojekte stratifizieren Patienten zumeist nach unauffälligen Schildwächterlymphknoten bzw. Mikro- oder Makrometastasen in den regionären Lymphknoten.

Tab. 4.2: Kontaktadressen großer Studienorganisationen zur Behandlung des Melanoms
ADO
Arbeitsgemeinschaft
Dermatologische Onkologie
Prof. Dr. A. Hauschild
Klinik für Dermatologie,
Venerologie und Allergologie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Campus Kiel
Schittenhelmstr. 7
24105 Kiel
Tel.: 0431/597-1613 (Durchwahl)
Tel.: 0431-597-1852 (Sekretariat)
Fax: 0431/597-1853
E-Mail: ahauschild@dermatology.uni-kiel.de
Homepage: http://www.ado-homepage.de 
EADO
European Association
of Dermato-Oncology
Prof. Dr. H. Pehamberger
Klinik für Dermatologie
der Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20
A-1090 Wien
Tel.: +43-140-400-7710
Fax: +43-140-400-7699
E-Mail: hubert.pehamberger@akh-wien.ac.at
Homepage: http://www.eado.org 
EORTC-MG
European Organisation for
Research and Treatment of Cancer
Prof. Dr. U. Keilholz
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Campus Benjamin Franklin
Medizinische Klinik III
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
Tel.: 030-8445-3906
Fax: 030-8445-4468
E-Mail: ulrich.keilholz@charite.de 

4.4.2 Adjuvante Chemotherapie

Lokoregionär

Eine lokoregionäre Chemotherapie wurde in Form einer Extremitätenperfusion durchgeführt, bei der zumeist das Zytostatikum Melphalan verwendet wurde. Eine große, prospektiv-randomisierte Multicenter-Studie ergab, dass die adjuvant durchgeführte Extremitätenperfusion mit Melphalan im Vergleich zu einer ausschließlich abwartenden Haltung (Kontrollgruppe) keinen Vorteil im Hinblick auf die Gesamtüberlebenszeit erbringt [Koops et al. 1998]. Die Extremitätenperfusion mit Melphalan und/oder Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) sollte daher heute nicht mehr in vorbeugender Intention, sondern vielmehr bei nichtoperablen multiplen In-transit-Metastasen oder großen Weichteilkonglomerattumoren in palliativer Intention durchgeführt werden. Hier kann eine gute lokale Tumorkontrolle erreicht werden.

Systemisch

In zahlreichen neueren prospektiv randomisierten Studien wies die systemische adjuvante Chemotherapie im Gegensatz zu den frühen Untersuchungen mit historischen Kontrollkollektiven keinen Vorteil für Behandelte im Vergleich zu Unbehandelten auf. Die Gesamtüberlebenszeit wurde in keiner Studie signifikant verbessert [Hill GJ 1981] [Kirkwood J 2001] [Veronesi U 1982]. In einer Studie ergab sich sogar tendenziell eine Verschlechterung der Prognose durch eine adjuvante Chemotherapie [Hill GJ 1981]. Kürzlich wurde eine Arbeit zu Melanomzelllinien und Tiermodellen publiziert, die zeigte, dass bei einer In-vitro-Exposition mit ansteigenden Konzentrationen von Dacarbazin ein verstärktes Tumorwachstum und eine Metastasierung in vivoeintrat [Lev DC 2004]. Die Autoren erklärten sich dieses Phänomen mit der Aktivierung von verschiedenen Signaltransduktionsmolekülen wie Raf, MEK und ERK, die zu einer Hochregulierung von Interleukin-8 und VEGF (Vascular endothelial growth factor) führen. Aus diesen Resultaten könnten sich auch klinische Implikationen ergeben. Eine adjuvante Chemotherapie sollte daher heute außerhalb von Studien nicht mehr durchgeführt werden. In diesem Zusammenhang sei auch auf das ADO-Protokoll zur adjuvanten Interferon-Therapie in Kombination mit Dacarbazin im Abschnitt "Interferon-α" hingewiesen, in dem ebenfalls eine negative Wirkung von DTIC (Dimethyl-trizeno-imidazol-Carboxamid) diskutiert werden kann.

Gelegentlich diskutiert wird eine Studie von Retsas et al., in der nicht randomisiert und nur in einem Zentrum 87 Patienten mit 3 mg/m2 Körperoberfläche Vindesin über insgesamt 2 Jahre adjuvant behandelt wurden [Retsas S 1994]. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren wiesen die behandelten Patienten eine Überlebensrate von 49% auf, während in einer Gruppe gleichzeitig in dieser Klinik beobachteter, aber nicht systemisch behandelter Melanompatienten im gleichen Tumorstadium nur 28% überlebten [Retsas S 1994]. Diese Untersuchung führte zu einer prospektiv randomisierten Studie der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie, deren erste Zwischenauswertung keine signifikanten Unterschiede für das rezidivfreie und für das gesamte Überleben zeigte [Garbe C 2002a]. Zusammenfassend lässt sich folgern, dass eine adjuvante Vindesin-Chemotherapie außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden sollte.

4.4.3 Adjuvante Immuntherapie

Unspezifische Immunstimulantien

In den vergangenen Jahrzehnten wurden zahlreiche Therapieversuche mit unspezifischen Immuntherapien durchgeführt. Alle prospektiv randomisierten Studien zur Evaluation unspezifischer adjuvanter Immuntherapien ergaben jedoch übereinstimmend keinen Hinweis auf eine signifikante Verlängerung der rezidivfreien oder Gesamtüberlebenszeit. Untersucht wurden beispielsweise Impfungen mit BCG (Bacille Calmette-Guérin) oder Corynebacterium parvum sowie Misteltherapien (Iscador) [Czarnetzki BM 1993] [Kirkwood J 2001] [Kleeberg UR 2004] [Veronesi U 1982]. In der größten adjuvanten Therapiestudie zur BCG-Immunisierung ergab sich für die mit BCG alleine sowie für die mit BCG und Dacarbazin gleichzeitig behandelten Patienten mit Melanomen kein Vorteil im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten [Veronesi U 1982].

Iscador

Im Rahmen einer Studie der EORTC-Melanomgruppe, die zwischen 1988 und 1996 durchgeführt wurde, wurde erstmals auch das Mistelextrakt Iscador M in Hinblick auf seine Wirksamkeit in der adjuvanten Melanomtherapie untersucht [Kleeberg UR 2004]. Es handelte sich um eine 4-armige Studie, in die 830 Patienten randomisiert wurden. Dabei wurden 423 in den 3-armigen EORTC-Trial (niedrig dosiertes Interferon-α2b 1 Mio. IE versus rekombinantes Interferon-γ 200 µg, jeden 2. Tag appliziert über 12 Monate, versus unbehandelte Kontrollpatienten) eingeschlossen. In die angeschlossene 4-armige Untersuchung der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG 80/1-Studie) wurden insgesamt 407 Patienten eingeschlossen. Das mediane Follow-up betrug 8,2 Jahre, während dieser Zeit wurden in der gesamten Studie 537 Rezidive und 475 Todesfälle beobachtet. Die statistische Analyse zeigte für den Vergleich von Iscador M und unbehandelten Kontrollpatienten jeweils schlechtere Ergebnisse in Bezug auf das rezidivfreie und Gesamtüberleben für das Mistellektin im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollpatienten, ohne jedoch eine statistische Signifikanz aufzuweisen [Kleeberg UR 2004]. Aus dieser Untersuchung wird klar, dass sich für Iscador M keine Rolle in der adjuvanten Melanomtherapie ergibt.

4.4.4 Zytokine

Seitdem Zytokine rekombinant herstellbar und somit in größeren Mengen verfügbar sind, wurden im Wesentlichen fünf Zytokine im Rahmen von klinischen Studien hinsichtlich ihrer adjuvanten Wirksamkeit bei Melanompatienten untersucht. Es handelt sich hierbei um Interleukin-2, GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen koloniestimulierender Faktor) und die drei Interferone IFN-γ, IFN-β und IFN-α. Die Ergebnisse der Studien und ihre klinische Bedeutung sollen im Folgenden kurz geschildert werden.

Interleukin-2

Studien zu einer adjuvanten Monotherapie mit Interleukin-2 liegen bisher nicht vor. Eine prospektiv randomisierte Studie zur adjuvanten Therapie von 225 Melanompatienten mit Primärtumoren (Tumordicke >1,5 mm) ohne klinisch manifeste Lymphknotenmetastasen mit Interleukin-2 und Interferon-α2b über 11 Monate zeigte in der Zwischenauswertung einen Trend zu einem verlängerten Gesamtüberleben der Behandelten [Dummer R 1998]. Die Endauswertung ergab jedoch für die Behandelten keinen Vorteil in Hinblick auf die rezidivfreie und die Gesamtüberlebensrate [Hauschild A 2003], so dass Interleukin-2 in der hier verwendeten Kombinationstherapie keine bedeutsame Wirkung zukommt.

GM-CSF

Mit dem Zytokin GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierender Faktor) sind vielfältige Studien im Rahmen von Vakzinierungen als sog. "Adjuvans" durchgeführt worden.

Bei der ersten Studie zur adjuvanten Monotherapie mit GM-CSF wurden 48 Patienten über ein Jahr lang phasenhaft mit GM-CSF (125 μg/m2 über 14 Tage alle 4 Wochen) behandelt und die Ergebnisse mit unbehandelten Kontrollpatienten verglichen [Spitler LE 2000]. Die mediane Überlebenszeit für die Therapiegruppe betrug 37,5 Monate verglichen mit 12,2 Monaten für die Kontrollen. Allerdings handelt es sich hier nicht um eine randomisierte Studie. Die Ergebnisse sollten daher zurückhaltend beurteilt werden. Erst durch zukünftige prospektiv-randomisierte Studien wird der Wert der adjuvanten GM-CSF-Monotherapie zu beurteilen sein.

Interferon-γ

Eine randomisierte Studie der Southwestern Oncology Group (SWOG/USA) mit Interferon-γ ergab bei Patienten mit Hochrisiko-Primärtumoren und/oder Lymphknotenmetastasen keinen Vorteil für die Behandelten im Vergleich zu Unbehandelten, vielmehr war die Rezidivrate bei den Behandelten sogar höher [Meyskens FL 1990]. Auch in einer EORTC-Studie führte die Therapie mit Interferon-γ im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen zu keiner Verbesserung der Überlebensraten [Kleeberg UR 2004].

Interferon-β

Eine Untersuchung von mit natürlichem Interferon-β behandelten Melanom-Patienten im Vergleich zu "Symptomzwillingen" aus dem Zentralregister Malignes Melanom der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft zeigt erste Hinweise für einen möglichen Nutzen [Beiteke U 1993]. Die Ergebnisse führten zur Initiierung einer randomisierten Studie, deren endgültige Ergebnisse noch nicht publiziert wurden.

Interferon-α

Interferon-α ist die erste Substanz in der adjuvanten Therapie des malignen Melanoms, die in prospektiv-randomisierten Studien zu einem signifikanten Vorteil für die behandelten im Vergleich zu unbehandelten Patienten geführt hat (s. Tab. 4.3). Die zur Verfügung stehenden Interferone IFN-α2a und IFN-α2b unterscheiden sich in ihrer molekularen Struktur nur in zwei Aminosäuren und sind hinsichtlich ihrer Rezeptorbindung, ihrer Wirksamkeit und ihrer Nebenwirkungen als weitgehend äquivalent anzusehen. Es werden zurzeit hauptsächlich zwei verschiedene Therapieschemata verwendet (s. Tab. 4.4).

Adjuvante Behandlung von Patienten mit Primärtumoren (Stadium I/II).

Bei Patienten mit malignen Melanomen mit einer Tumordicke >1,5 mm ohne Nachweis von Lymphknotenmetastasen (Stadium I/II) wurden bisher drei prospektiv randomisierte Studien mit niedrig dosiertem Interferon-α durchgeführt.

Tab. 4.3: Randomisierte prospektive Studien zum Vergleich einer adjuvanten Therapie mit Interferon-αgegenüber Beobachtung allein
AutorStadium (UICC 1992)

Behandlungsschema

 

Patienten (IFN vs. Beobachtung)Rezidivfreies ÜberlebenGesamtes Überleben
Creagan et al. 1995IIB-IIIB20 MU/m2 3x/Wo. 12 Wo.131 vs. 131ns.ns.
Kirkwood et al. 1996IIB-IIIB20/10 MU 12 Mo.143 vs. 137p=0,0023p=0,0237
Grob et al. 1998IIA+IIB3 MU 3x/Wo. 18 Mo.244 vs. 245p=0,035p=0,059
Pehamberger et al. 1998IIA+IIB3 MU 3x/Wo. 12 Mo.154 vs. 157p=0,02-
Kirkwood et al. 2000IIB-IIIB20/10 MU 12 Mo. 3 MU
3x/Wo. 24 Mo.
215 vs. 212p=0,03 ns.ns.
Hancock et al. 2004IIB-IIIB3 MU 3x/Wo. 24 Mo.338 vs. 336ns.ns.
Cascinelli et al. 2001IIIB3 MU 3x/Wo. 36 Mo.218 vs. 209ns.ns.
Cameron et al. 2001IIB-IIIB3 MU 3x/Wo. 6 Mo.47 vs. 49ns.ns.
Garbe et al. 2002IIIB3 MU 3x/Wo. 24 Mo.146 vs. 147p=0,018p=0,0045
Tab. 4.4: Behandlungsschemata für die adjuvante Behandlung mit Interferon-α beim malignen Melanom
SchemaDosisFrequenzDauerIndikation
Niedrigdosis-Schema3 Mio. IU s.c.Tag 1, 3 u. 5 jeder Wo.18-24 Mo.Stad. II-III
Hochdosis-Schema - Initiierung20 Mio. IU/m2 i.v. als KurzinfusionTag 1-5 jeder Wo.4 Wo.Stad. III
Erhaltung10 Mio. IU/m2 s.c.Tag 1, 3 u. 5 jeder Wo.11 Mo.Stad. III

In allen Studien wurde mit IFN-α 3x 3 Mill. IE/Woche (6-18 Monate) behandelt, und in allen Studien fand sich eine signifikante Verlängerung der rezidivfreien Überlebenszeit [Cameron DA 2001] [Grob JJ 1998] [Pehamberger H 1998]. In der größten Studie mit einer Behandlungsdauer von 18 Monaten zeigte sich auch ein deutlicher Trend (p=0,056) zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit [Grob JJ 1998].

Eine Therapie mit IFN-α2a oder Interferon-α2b 3x 3 Mill. E/Woche über 18 Monate sollte daher Patienten mit einer Tumordicke von 1,5 mm oder mehr bei fehlenden Kontraindikationen angeboten werden. Unklar ist bisher die optimale Therapiedauer. Vergleichende Untersuchungen zur Therapiedauer fehlen international. Ein Therapieprotokoll der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) soll die Frage klären, ob eine 60-monatige Behandlung der Standardbehandlung über 18 Monate überlegen ist. Die Patientenrekrutierung von 850 Melanompatienten mit >/= 1,5 mm Tumordicke mit oder ohne positiver Sentinel-Node-Biopsie wurde im Juni 2004 abgeschlossen. Erste Zwischenergebnisse der Untersuchung werden im Jahre 2005 erwartet (nähere Informationen: www.ado-homepage.de).

Adjuvante Behandlung von Patienten mit Lymphknotenmetastasierung (Stad. III).

Im Stadium der Lymphknotenmetastasierung (Stadium III) wurden international verschiedene randomisierte Therapiestudien mit unterschiedlichen Interferon-Dosierungen durchgeführt. Alle Patienten waren vor der Interferon-Gabe operativ im Bereich der Lymphknotenregion saniert worden.

Die klarsten Therapieergebnisse liegen derzeit zur Hochdosis-Interferon-α2b-Therapie vor. Drei prospektiv randomisierte Studien zeigten übereinstimmend einen Vorteil in Bezug auf die rezidivfreie Überlebenszeit zum jeweiligen Vergleichsarm (in zwei Studien unbehandelte Kontrollpatienten, in einer Studie Patienten mit einer Gangliosid-Vakzinierung). In der ersten von Kirkwood und der ECOG in den USA durchgeführten prospektiv-randomisierten Studie zur Hochdosis-Interferon-Therapie im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten konnte zudem ein positiver Effekt auf die Gesamtüberlebenszeit beobachtet werden [Kirkwood JM 1996]. Dieser Effekt konnte in einer zweiten Studie nicht mehr nachvollzogen werden [Kirkwood JM 2000]. In der dritten Studie wurde nicht mit unbehandelten Kontrollpatienten verglichen, da mittlerweile das Kirkwood-Hochdosis-Therapieschema in den USA als Standardbehandlung zugelassen war. In dieser Studie zeigte sich wiederum eine Überlegenheit auch in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit für Patienten, die mit Hochdosis-Interferon-α behandelt worden waren, diesmal im Vergleich zu vakzinierten Patienten [Kirkwood JM 2001].

Die Akzeptanz dieser Ergebnisse als Therapiestandard im Stadium der Lymphknotenmetastasierung ist in den USA und Kanada überwiegend vorhanden, während in verschiedenen europäischen Ländern aufgrund der relativ hohen Toxizität des Hochdosis-Interferons und des Therapievorteils nur für eine begrenzte Subgruppe andere Interferondosierungen alternativ erwogen werden. Ein Protokoll der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) untersucht derzeit die Wirksamkeit einer sequenziellen Hochdosis-Therapie mit nur 3 Zyklen von 20 Mio. IE/m2 Körperoberfläche Interferon-α2b über 4 Wochen an Tag 1-5 appliziert im Vergleich zu einer Standard-Hochdosistherapie nach Kirkwood [Kirkwood JM 1996]. Das Protokoll wurde im Jahre 2004 aktiviert, es wird mit einer ca. 2-jährigen Rekrutierung gerechnet (Protokollleitung: P. Mohr, Buxtehude; http://www.ado-homepage.de).

Zur Therapie mit niedrig dosiertem Interferon-α im Stadium III (In-transit-/ Lymphknotenmetastasierung) existieren verschiedene internationale Studien. Diese verglichen jeweils die Interferon-Therapie mit unbehandelten Kontrollpatienten. Die Studien der EORTC-Melanomgruppe [?], der englischen Multicenter-Studien [Grob JJ 1998] sowie der WHO-Melanomgruppe [Cameron DA 2001] zeigten jeweils in den Endauswertungen keine statistisch signifikanten Vorteile für Interferonbehandelte Patienten im Vergleich zu Kontrollpatienten. Kritisch anzumerken ist hier allerdings, dass - abgesehen von der Studie aus Großbritannien - alle anderen Studien viel zu kleine Patientenkollektive aufwiesen, um 10%ige Unterschiede im rezidivfreien Überleben aufzuzeigen.

Interessanterweise kam eine Studie der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) trotz desselben Therapieschemas (3x 3 Mio. IE Interferon-α2a über 2 Jahre) zu einem völlig unterschiedlichen Ergebnis. Im Rahmen der Zwischenauswertung [Garbe C 2002a] und jetzt auch der Endauswertung des ADO-Protokolls zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil für das rezidivfreie und auch für das Gesamtüberleben für Interferon-α2a-behandelte Patienten im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten (Garbe et al., Manuskript zur Publikation eingereicht, ergänzt durch Red.: [Eigentler TK 2008]). Im Rahmen dieses 3-armigen Therapieprotokolls wurden ferner Patienten mit einer Kombination aus Interferon-α2a (3x 3 Mio. IE über 2 Jahre) und DTIC (Decrescendo-Schema mit 850 mg/m2 Körperoberfläche über 2 Jahre) behandelt. Die Überlebensrate der mit der Kombination behandelten Patienten glich der Rate der unbehandelten Kontrollpatienten. Somit kann spekuliert werden, ob DTIC in der adjuvanten Situation sogar die positiven Interferon-Effekte aufhebt und einen inversen Effekt auf die Überlebenszeit der Patienten hat. Das Ergebnis dieser Studie unterstreicht nur die vorherige Aussage, dass außerhalb von gut kontrollierten klinischen Studien keine Zytostatika in der adjuvanten Situation verabreicht werden sollten.

Zusammenfassend gibt es im Stadium der lokoregionären Metastasierung (Stadium III) gute Gründe sowohl für eine adjuvante Hochdosis-Therapie mit IFN-α2b wie auch einige Argumente für eine niedriger dosierte IFN-α-Therapie. Die Bedeutung der adjuvanten IFN-α-Therapie wird durch Metaanalysen gestärkt, die eine Senkung des Sterbe- und Rezidivrisikos für die Behandelten zeigten, ohne dass eine stringente Beziehung zu den Dosierungen sicher erkennbar war [Lens MB 2002] [Wheatley K 2003].

Pegylierte Interferone

Durch chemische Modifikationen am Interferon-Molekül wurde es möglich, die biologische Halbwertzeit von Interferon-α auf etwa das Zehnfache zu verlängern. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde klar, dass Substanzen zur Verfügung stehen, die nur noch einmal in der Woche appliziert werden müssen. Ergebnisse aus größeren kontrollierten Studien zum adjuvanten Einsatz von pegyliertem Interferon-α2b und pegyliertem Interferon-α2a beim Melanom stehen derzeit noch nicht zur Verfügung. Allerdings wurden auf nationaler und internationaler Ebene in Europa drei große Therapieoptimierungsprotokolle initiiert. In Tabelle 4.5 findet sich eine Übersicht der genauen Therapieschemata, die von denen Studienorganisationen der ADO, EADO und EORTC-Melanomgruppe angeboten werden. Außerhalb von klinischen Studien kann der Einsatz pegylierter Interferone bei klinischer Unverträglichkeit der klassischen α-Interferone erwogen werden. Allerdings handelt es sich zum gegenwärtigen Zeitpunkt bei einer fehlenden Zulassung für das maligne Melanom noch um eine "Off-label-Indikation".

Tab. 4.5: Studien zu pegylierten Interferonen in der adjuvanten Therapie des Melanoms
StudienorganisationSchemaDauerIndikation
ADO
(Leitung: C. Garbe, Tübingen)
3x 3 Mio. IE IFN-α2a (Roferon A) vs.2 JahreTD >2 mm und/oder =/< 3 Lymphknotenmetastasen (IIA-IIIB)
180 g PEG-IFN-α2a 1x/Wo.2 Jahre
EADO
(Leitung deutschsprachige Länder: C. Garbe, Tübingen)
3x 3 Mio. IE IFN-α2b vs.18 MonateTD =/> 1,5 mm, klinisch Lymphknoten-negativ (mit oder ohne SNB)
150 g PEG-IFN-α2b 1x/Wo.36 Monate
EORTC-MG (Leitung: A. Eggermont, Rotterdam/NL)PEG-IFN-α2b 6 g/kg, 1x/Wo. +8 WochenMikro- und/oder Makrometastasen am Lymphknoten (III A-C)
PEG-IFN-α2b 3 g/kg, 1x/Wo. vs.4 Jahre, 44 Wochen
Beobachtung alleine 
SNB = Sentinel node biopsy
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