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5 Marginalzonen-Lymphome: 5.7 Therapiestrategien und -ziele

Autor/en: Rüdiger Liersch
Letzte Änderung: 30.04.2011

5.7.1 Therapie der lokalisierten Stadien

Trotz reichlicher Literatur über Marginalzonen-Lymphome handelt es sich bei den meisten Publikationen um Einzelfallberichte und Übersichten. Die Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome (DSGL) und die International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) koordinieren aktuell Studien, die die Behandlung dieser Lymphome prospektiv untersuchen.

Die Assoziation dieser Lymphome mit einem infektiösen Agens ist in der Therapie von ganz entscheidender Bedeutung. Insbesondere in lokalisierten Stadien kann eine antibiotische Therapie zur Remission und Heilung führen. Am besten untersucht ist dabei die Assoziation von Magenlymphomen und Helicobacter pylori. Der Zusammenhang zwischen einer Helicobacter-Infektion und der Entwicklung eines MZL wurde von der Arbeitsgruppe um Isaacson belegt [Hussell et al. 1993]; die Arbeitsgruppe konnte zeitgleich auch ein Ansprechen des Lymphoms auf eine Eradikationsbehandlung von Helicobacter pylori zeigen [Wotherspoon et al. 1993] Die Eradikationsbehandlung eines MZL des Magens im Stadium I mit einer sog. Triple-Therapie ist - belegt durch die Ergebnisse prospektiver, nicht randomisierter Studien - inzwischen anerkannter Standard (s. Tab. 5.7). Sollte Helicobacter pylori nach 6 Wochen weiterhin nachweisbar sein, wird eine Quadrupel-Therapie eingesetzt.

Tab. 5.7: Eradikationstherapie
Modifizierte Triple-Therapie OMC ("Italian" Triple-Therapie)
Protonenpumpenhemmer2x 1 Standarddosis*Tag 1-7
Metronidazol2x 400 mgTag 1-7
Clarithromycin2x 250 mgTag 1-7
Modifizierte Triple-Therapie OAC ("French" Triple-Therapie)
Protonenpumpenhemmer2x 1 Standarddosis*Tag 1-7
Amoxicillin2x 1 gTag 1-7
Clarithromycin2x 500 mgTag 1-7
Reserveschema: Quadrupel-Therapie
Protonenpumpenhemmer2x 1 Standarddosis*Tag 1-10
Tetrazyklin4x 500 mgTag 4-10
Metronidazol3x 400 mgTag 4-10
Wismutsalz4x 120 mgTag 4-10
* Standarddosierung der Protonenpumpenhemmer:
Omeprazol: 20 mg; Lansoprazol: 30 mg; Pantoprazol: 40 mg;Esomoprazol: 40 mg

Ein Ansprechen bzw. Verlauf des Lymphoms ist alle 3 Monate zu kontrollieren. Kommt es spätestens nach einem Jahr zu keiner kompletten Remission oder zu einem klinischen Progress bzw. versagt die Eradikation von Helicobacter pylori, ist eine Bestrahlung durchzuführen. Als derzeitiger Standard in der Behandlung von MZL des Magens in den Stadien I (bei Antibiotikaresistenz oder negativem Befund für Helicobacter pylori) und II ist eine Extendend-Field-Bestrahlung anzusehen. Bei der Extendend-Field-Bestrahlung wird im Stadium II der gesamte Bauchraum mit Einschluss der Zwerchfellkuppen und der Foramina obturatoria sowie bei Befall iliakaler und/oder inguinaler Lymphknoten der Leistenregion mit 30 Gy bestrahlt. Im Stadium I wird das Feld bis zur Höhe der Unterkante des 5. Ledenwirbelkörpers reduziert. Das Involved Field umfasst im Stadium I den Magen und das duodenale C einschließlich perigastrischer und benachbarter paraaortaler Lymphknoten und im Stadium II alle weiteren Tumormanifestationen und erhält einen Boost von 10 Gy. In weiteren Studien konnten die guten Ansprechraten bei organerhaltender Therapie und reduziertem Bestrahlungsvolumen bestätigt werden [Koch et al. 2005]. So stimmen die Mitglieder der DSGL darin überein, dass eine Operation nur noch in Notfällen wie Hb-wirksame Blutung oder Perforation indiziert ist. Dieses therapeutische Vorgehen wird auch international zunehmend akzeptiert.

In aktuellen Studien der DSGL wird eine weitere Reduktion des Volumens geprüft. Dieses Konzept beinhaltet lediglich eine Involved-Field-Bestrahlung mit insgesamt 40 Gy im Stadium I (Studienzentrale: Deutschen Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome, Medizinische Klinik A der Universität, Albert-Schweitzer-Straße 33, 48129 Münster, E-Mail: Lymphome-Muenster@ukmuenster.de).

Grundsätzlich ist auch bei umschriebenen EMZL anderer Organe in den Stadien I und II die Bestrahlung in kurativer Intention Therapie der Wahl. Dabei muss allerdings die Strahlensensibilität des betroffenen Organs bzw. benachbarter Organe im Extendend Field beachtet werden. So ist eine effektive Bestrahlung eines MZL der Lunge aufgrund der damit verbundenen Organtoxizität bereits im Stadium I kontraindiziert. Unter Umständen kann jedoch in bestimmten Regionen mit einem reduzierten Volumen eine Strahlentherapie möglich sein. Beschränkungen in Volumen und Dosis der Bestrahlung im Extendend Field werden auch - in Abhängigkeit von der Lokalisation des Lymphoms - zum Schutz von Nachbarorganen wie Leber oder Nieren und im Fall des EMZL z.B. des Dünndarms oder des Kolons erforderlich. Auch bei EMZL der Augenanhangsgebilde ist eine Einschränkung des Bestrahlungsvolumens erforderlich. Bei manchen Lymphomen wie z.B. der Haut ist kein Bestrahlungsvolumen definiert.

In allen Fällen ist eine enge Zusammenarbeit zwischen internistischem Onkologen und Strahlentherapeuten bei der Therapieplanung erforderlich.

Als weitere therapeutische Option wurde bei Patienten mit extranodalen MZL mit niedriger Tumorlast die Rituximab-Monotherapie angewendet. Dabei konnten in kleinen Patientenkollektiven oder im Einzelfall gute Ansprechraten erzielt werden [Heinz et al. 2007; Seker et al.2010]. Zur Evaluation des Stellenwerts sind jedoch randomisierte prospektive Studien nötig, insbesondere im Vergleich zu oralen Chemotherapeutika alleine oder in Kombination mit Rituximab.

Für die nodalen Marginalzonen-Lymphome, insbesondere in den sehr seltenen Stadien I und II, liegen nur wenige Daten vor. Bei lokalisiertem NMZL (Stadien I und II) ist die Bestrahlung Therapie der Wahl. Da diese lokalisierten Lymphome nur selten ausreichend beschrieben wurden, gibt es keine validierten Empfehlungen für Dosis und Volumen der Strahlentherapie.

5.7.2 Therapie der disseminierten Stadien

Fehlende prospektive Studien lassen für das splenische Marginalzonen-Lymphom keine standardisierte Therapieempfehlung zu. Ein abwartendes Verhalten bei asymptomatischen Patienten scheint gerechtfertigt. Eine Therapiebedürftigkeit liegt vor bei einem den Patienten beeinträchtigenden Milztumor (eine Definition über die Milzgröße an sich wird nicht beschrieben), einer hämatopoetischen Insuffizienz (Knochenmarkinfiltration; Hypersplenismus) und klinisch wirksamen Immunphänomenen. Als Standardtherapie gilt bis dato die Splenektomie, welche auch nach Literaturdaten als Primärtherapie bei Knochenmarkbeteiligung zu empfehlen ist [Franco et al. 2003; Isaacson 1999]. Kollektive 5-Jahres-Überlebenszeiten bis zu 65% werden berichtet, ebenso wie kasuistische therapiefreie Verläufe über einen Zeitraum von 10 und mehr Jahren. Eine adjuvante Therapie ist möglich und führt zu einem besseren Ansprechen, aber es gibt keine Hinweise auf eine positive Auswirkung auf das Gesamtüberleben der Patienten [Bertoni, Zucca 2005].

Eine Chemotherapie analog zu anderen indolenten Lymphomen ist weniger Erfolg versprechend. Eine Bestrahlung ist zu diskutieren, wenn Kontraindikationen gegen eine Splenektomie bestehen, jedoch nicht bei bestehender Panzytopenie oder parallel zur Chemotherapie. Mögliche Chemotherapiekonzepte beinhalten Chlorambucil/Cyclophosphamid und Fludarabin (s. Abb. 5.1) [Matutes et al. 2008]. Alkylierende Substanzen scheinen dabei aber nur einen begrenzten Vorteil zu erbringen [Camacho et al. 2001; Iannitto et al. 2004]. Ein großer Teil der Patienten zeigt kein gutes Ansprechen auf die Therapie und das Lymphom rezidiviert frühzeitig. Purinanaloga wie Fludarabin in Kombination mit Rituximab oder ohne zeigten eine größere Effektivität [Bennett et al. 2005; Kalpadakis et al. 2007; Tsimberidou et al. 2006]. Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass eine Monotherapie mit Rituximab eine signifikante Effektivität besitzt, jedoch lässt sich aktuell noch keine generelle Empfehlung formulieren. [Tsimberidou et al. 2006, Kalpadakis et al. 2007]. Die Fallzahlen sind aber noch relativ gering und die Studienergebnisse daher mit Vorsicht zu betrachten. In ca. 8-10% der SMZL kommt es zu einer Transformation in ein aggressives Lymphom mit ungünstigem klinischen Verlauf [Matutes et al. 2008].

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Abb. 5.1

Fortgeschrittene NMZL (Stadien III und IV) sollten in Analogie zu follikulären Lymphomen erst bei Therapiebedürftigkeit mit entsprechenden Chemotherapieprotokollen behandelt werden. Allerdings scheint die Zeit zwischen Diagnosestellung und Behandlungsbeginn länger als bei follikulären Lymphomen zu sein. Therapie der Wahl ist eine Kombination einer Chemotherapie (z.B. CHOP, Bendamustin etc.) mit Rituximab analog der Behandlung der follikulären Lymphome (s. Abb. 5.2). Für das disseminierte Stadium konnten Berger et al. beobachten, dass es relativ früh zu Rezidiven kommt, was nach Ansicht der Autoren möglicherweise eine aggressive Variante oder Transformation des nodalen MZL widerspiegelt. [Berger et al. 2000].

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Abb. 5.2

Zu fortgeschrittenen EMZL fehlen prospektive Studien. Ihre Behandlung sollte daher auch analog zu der Therapie der follikulären Lymphome erfolgen (s. Abb. 5.3). Bei der Wahl der Intensität einer Chemotherapie muss berücksichtigt werden, dass diese Lymphome aufgrund retrospektiver Analysen einen indolenten Verlauf erwarten lassen.

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Abb. 5.3

Um weitere Erkenntnisse über diese Lymphome zu erhalten, sollte eine Behandlung im Rahmen aktueller Studien erfolgen. Die DSGL untersucht derzeit in einer prospektiven, randomisierten Studie die weitere Reduktion der Strahlenvolumina und die Therapie mit Rituximab plus CHOP (4 Zyklen) bei aggressiven Magenlymphomen. Parallel startet die DSGL eine Registerstudie zur Erfassung aller Marginalzonenzelllymphome. Dieses nicht-interventionelle prospektive Register zur Epidemiologie und Behandlungspraxis bei MZL soll die Erfassung und Dokumentation aller Subtypen der Marginalzonen- Lymphome und deren Behandlung im klinischen Alltag gewährleisten. (Studienzentrale: Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome, Medizinische Klinik A der Universität, Albert-Schweitzer-Straße 33, 48129 Münster, E-Mail: Lymphome-Muenster@ukmuenster.de).

Auf internationaler Ebene untersucht die IELSG die Behandlung von Marginalzonen-Lymphomen (Oncology Institute of Southern Switzerland, Ospedale San Giovanni, CH-6500 Bellinzona, E-Mail: ielsg@ticino.com).

Bei Rezidiven ist insbesondere bei EMZL zu prüfen, ob weiterhin eine kurative Therapieoption besteht. Lokalisierte Organlymphome lassen sich gegebenenfalls nochmals bestrahlen oder auch in Abhängigkeit des befallenen Organs operieren. Im Falle eines Magenlymphoms im Stadium I ist bei Helicobacter-pylori-Nachweis eine Eradikationsbehandlung auch in der Sekundärbehandlung indiziert. Die Behandlung generalisierter Rezidive aller MZL (außer SMZL) unterscheidet sich nicht von der Therapie follikulärer Lymphome (s. Kap. 3). Für Marginalzonen-Lymphome gibt es keine Rezidivstudien.

Die Therapie erfordert bei der Behandlung der Marginalzonen-Lymphome eine enge Interaktion zwischen Chirurgen (bei SMZL), Hämatopathologen, Hämatologen und Strahlentherapeuten - bedingt durch die besondere Histologie (Wachstum und Transformation), das primär befallene Organ und das Alter des Patienten. Der Kliniker hat dabei zum einen auf Begleiterkrankungen zu achten, z.B. chronische Niereninsuffizienz bei Bestrahlungsbehandlung eines Magen-MZL, zum anderen auf die besondere Infektanfälligkeit aufgrund des Durchschnittsalters der Patienten von ca. 60 Jahren. Patienten mit therapiebedingter Aplasie oder Lymphozytenreduktion sollten eine ausreichende Prophylaxe (Granulozytenstimulation, Pneumocystitis-carinii-Prophylaxe, antivirale Prophylaxe) erhalten und intensiv observiert werden. Patienten mit SMZL sollten vor der Splenektomie eine Pneumokokken-, Meningokokken- und Hämophilus-influenzae-Impfung erhalten. Diese sollten entsprechend der Richtlinien wiederholt werden.

Für die Behandlung der Marginalzonen-Lymphome stellt die Untersuchung dieser Lymphome in prospektiven Studien eine entscheidende Entwicklung dar. Ziel ist es, mehr über diese Lymphome und ihr spezifisches klinisches Verhalten zu erfahren .In der Therapie wird die starke Positivität für CD20 für zukünftige Behandlungsschemata wesentlich sein. Erste Erfolg versprechende Daten in der Primärbehandlung mit Rituximab wurden publiziert [Thieblemont et al. 2002; Tsimberidou et al. 2006]. Eine weitere Entwicklung in der Behandlung der MZL, insbesondere der gastrointestinalen Lymphome, ist die Reduktion der Strahlenvolumina. Desweiteren wird die Assoziationen von infektiösen Agenzien und verschiedenen extranodalen Lymphomen bei zukünftigen Behandlungsschemata eine Rolle spielen. Während die antibiotische Behandlung von Helicobacter pylori etabliert und belegt ist, sind bei der Behandlung von Chlamydia psittaci bei Augenlymphomen, Borrelia burgdorferi bei Hautlymphomen und Hepatitis-C-Virus-Infektion bei SMZL noch weitere Studien notwendig [Arcaini et al. 2006; Ferreri et al. 2004; Hermine et al. 2002; Kelaidi et al. 2004; Roggero et al. 2000].

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag [Mehr]
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