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6 Haarzell-Leukämie: 6.5 Diagnostik und Prognosefaktoren

Autor/en: Stefan Mahlmann
Letzte Änderung: 30.04.2011

Zur Diagnostik der Haarzell-Leukämie gehören Anamnese, körperliche Untersuchung, Blutbild, zytomorphologische Beurteilung eines Blutausstrichs und falls möglich eines Knochenmarkaustrichs, Immunphänotypisierung von Blut und Knochenmark, histologische Aufarbeitung und immunhistochemische Färbung eines Beckenkammtrepanats sowie zytochemische Untersuchung von Blut und Knochenmark. Die typischen Blut- und Knochenmarkbefunde werden im Folgenden dargestellt. Die klinischen Befunde sind in Kapitel 6.7 beschrieben.

6.5.1 Zytologie, Zytochemie und Histologie

Charakteristisch für die Haarzellen sind feine Zytoplasma-Ausläufer, die in typischen Fällen haarförmig wirken. Die Ausläufer können aber auch wie dichtere pseudopodienartige Zytoplasmafortsätze aussehen. Das Zytoplasma erscheint dann fetzenähnlich und wie abgerissen. Haarzellen haben Lymphozytengröße oder sind etwas größer. Das blassbasophile Zytoplasma ist feinwabig, unregelmäßig begrenzt und zeigt die typischen bereits beschriebenen Zytoplasma-Ausläufer (s. Abb. 6.1). Zytoplasmagranula (Azurgranula) sind gelegentlich vorhanden. Der Kern ist meist oval, das Chromatin ist feiner als bei den Lymphozyten. Nur selten ist ein kleines Kernkörperchen zu erkennen. Da im Blutbild eine Leukopenie besteht, finden sich nur sehr wenige Haarzellen im Ausstrich. Dieser muss daher sehr sorgfältig durchmustert werden. Eine Knochenmarkaspiration gelingt meist nicht (Punctio sicca). Ursache hierfür ist eine ausgeprägte Knochenmarkfibrose. Diese ist bei anderen Lymphomerkrankungen selten [Burke 1978]. Die Fibrose bei Haarzell-Leukämie unterscheidet sich von der Myelofibrose, da sich bei Erstgenannter keine größere Fibroblasteninfiltration findet [Swords, Giles 2007]. Anders als bei der CLL findet sich keine ausgeprägte Infiltration durch die leukämischen Zellen. Die Haarzellinfiltrate sind vielmehr locker in der Verfaserung verteilt [Rummel 2007]. Im Beckenkammtrepanat haben die Haarzellinfiltrate ein spiegeleierähnliches Erscheinungsbild. In der Immunhistochemie sind Färbungen mit Antikörpern gegen CD20, DBA44 und TRAP (tartratresistente saure Phosphatase) positiv [Swords, Giles 2007). Zytochemisch ist die starke saure Phosphatase-Aktivität typisch. Sie ist bei den Haarzellen nicht durch Tartrat hemmbar, was auf die Anwesenheit des Isoenzyms 5 zurückzuführen ist.

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Abb. 6.1 a

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Abb. 6.1 b

6.5.2 Immunphänotypisierung

Haarzellen exprimieren die mit B-Zellen assoziierten Antigene CD19, CD20, CD22 und CD79a. Die CD20-Expression ist ausgeprägter als bei anderen B-Zellpopulationen. Gewöhnlich exprimieren Haarzellen zudem die Marker CD11c, CD25 (ein Interleukin-2-Rezeptor), CD103 (die Alphauntereinheit des α-β-Ingetrins) und HC2 [Polliack 2002]. Die Expression von CD5, CD10 und CD23 fehlt [Harris et al. 2000; Swords, Giles 2007]. Es besteht Leichtkettenrestriktion mit starker Expression von entweder der &lamda;- oder κ-Leichtkette [Swords, Giles 2007]. Die Nachweise der Marker CD11c und CD25 sind nicht beweisend für die Haarzell-Leukämie, da sie auch bei anderen indolenten Lymphomentitäten nachgewiesen werden können. Der Marker mit der höchsten Spezifität für das Vorliegen einer Haarzell-Leukämie ist CD103 [Rummel 2007]. Allerdings ist die Expression dieses Markers auch gelegentlich beim splenischen Marginalzonen-Lymphom beschrieben worden [Rummel 2007]. Aufgrund der doch typischen Markerkonstellation haben Matutes et al. ein Punktesystem vorgeschlagen, um die HZL von anderen lymphoproliferativen Erkrankungen abzugrenzen [Matutes et al. 1994a; Matutes et al. 1994b]. In dem Punktesystem wird die Expression der Marker CD11c, CD25, CD103 und HC2 berücksichtigt. Jeder Marker entspricht einem Punktwert von 1. Eine Haarzell-Leukämie gilt bei einem Punktwerte von 3-4 als gesichert, während andere lymphoproliferative Erkrankungen 0-1 Punkt erreichen (s. Tab. 6.1). Allerdings sind bei Haarzell-Leukämien auch untypische Immunphänotypisierungen beschrieben worden [Swords, Giles, 2007]. In einigen Arbeiten wurden bis zu 26% Haarzell-Leukämien mit der Expression von CD10 beschrieben. Ebenso wurden Haarzell-Leukämien mit Negativität für CD103 und CD25 beschrieben. Wahrscheinlich handelt es sich bei den Fällen jedoch um die variante Form der HZL [Swords, Giles 2007]. Chen et al. analysierten in einer Arbeit den Immunphänotyp der HZL bei 35 Patienten [Chen et al. 2006]. Die Autoren fanden bei 12 (34%) der Patienten untypische Markerexpressionen; 2 (6%) Fälle waren CD103-negativ, 1 (3%) Fall war CD25-negativ, 5 (14%) waren CD10-positiv und 6 (17%) Fälle waren positiv für CD23. Bei allen 12 Patienten fand sich eine klassische Haarzellenmorphologie. Zudem erreichten 11 der Patienten eine Vollremission nach einer Therapie mit Purinanaloga.

Durch diese Daten wird deutlich, dass die Diagnose "Haarzell-Leukämie" nicht allein aufgrund der Immunphänotypisierung gestellt werden sollte, sondern sich aus der Zusammenschau der klinischen, hämatologischen, morphologischen, immunphänotypischen, zytochemischen und histologischen Befunde ergibt.

Tab. 6.1: Punktesystem zur immunphänotypischen Diagnostik der Haarzell-Leukämie
 1 Punkt0 Punkte
CD11c+-
CD25+-
CD103+-
HC2+-
HZL-Score: 3-4 (98%), 4 (86%)
HZLV-Score: 3 (13%), 4 (0%), 1-2 (87%)
SLVL-Score: 3-4 (0%), 0-1 (96%)

HZL: Haarzell-Leukämie; HZLV: Haarzell-Leukämie-Variante; SLVL: splenisches Marginalzonen-Lymphom mit villösen Lymphozyten

6.5.3 Remissionskriterien und minimale Resterkrankung

Die Remissionskriterien zur Beurteilung des Therapieerfolges sind bei der Haarzell-Leukämie anders definiert als bei anderen Lymphomerkrankungen, da eine Lymphadenopathie praktisch keine Rolle spielt. Vor Einführung der Chemotherapie, als die Splenektomie die Therapie der ersten Wahl war, bezogen sich die Remissionskriterien alleine auf das hämatologische Ansprechen [Catovsky 1977]. Als dann nach 1985 erkannt wurde, dass durch eine Interferon-Behandlung leukämische Zellen aus dem Knochenmark eliminiert werden können, wurden die Remissionskriterien von Catovsky, Quesada, Golomb im Jahr 1987 wie folgt neu definiert [Catovsky, Quesada, Golomb 1987]: Eine komplette Remission (CR) besteht bei Hb > 12 g/dl, Neutrophile > 1500/µl, Thrombozyten > 150.000/µl, fehlendem Nachweis von Haarzellen im peripheren Blut sowie im Knochenmark, Fehlen einer Splenomegalie, Fehlen von Krankheitssymptomen. Eine gute partielle Remission (GPR) ist definiert wie eine CR, zusätzlich dürfen bis zu 5% persistierende Haarzellen morphologisch nachgewiesen werden. Eine partielle Remission ist definiert wie eine GPR, zusätzlich dürfen bis zu 50% persistierende Haarzellen morphologisch nachgewiesen werden. Eine minimale Remission ist definiert als Normalisierung eines von 3 hämatologischen Parametern ohne Änderung der anderen Parameter. In neueren Arbeiten werden zur Beurteilung der minimalen Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) immunphänotypische, immunhistochemische und molekulare Analysen eingesetzt [Matutes et al. 1997; Ravandi et al. 2006; Sansville et al. 2003; Tallman et al. 1999]. Für die immunhistochemische Methode werden die monoklonalen Antikörper Anti-CD20, ein linienspezifischer B-Zellmarker [Hakimian et al. 1993; Wheaton et al. 1996], DBA44, ein monoklonaler Antikörper, der unterschiedliche B-Zell-Lymphome erkennt und mit Haarzellen reagiert [Hounieu et al. 1992; Salomon-Nguyen et al. 1994], und CD45R0 (ein T-Zellmarker) eingesetzt [Wheaton et al. 1996]. Für die Immunphänotypisierung werden zahlreiche Antikörper eingesetzt [Ravandi et al. 2006]. Die Methode eignet sich besonders, um eine minimale Resterkrankung (< 1%) im peripheren Blut von Patienten mit Leukopenie zu erkennen [Sansville et al. 2003]. Bei den molekularen Analysen wird die sog. Konsensus-Primer-Polymerase-Kettenreaktion angewendet. Mit dieser Methode werden klonale Umgruppierungen der schweren Immunglobulinkette nachgewiesen [Filleul et al. 1994]. Sansville et al. zeigten dass die Immunphänotypsierung zum Nachweis einer minimalen Resterkrankung sensitiver als die PCR ist [Sansville et al. 2003]. Die Frage nach der Bedeutung der Resterkrankung kam auf, weil bei vielen Patienten mit einer Vollremission nach einer Chemotherapie mit Purinanaloga noch eine minimale Resterkrankung nachgewiesen werden konnte [Ravandi et al. 2006; Tallman et al. 1999]. Die klinische Bedeutung der minimalen Resterkrankung ist allerdings nicht eindeutig. In der Arbeit von Tallman et al. erlitten 6 (50%) von 12 Patienten mit minimaler Resterkrankung ein Rezidiv, während nur 3 von 54 (6%) der Patienten ohne den Nachweis einer minimalen Resterkrankung ein Rezidiv bekamen. Das krankheitsfreie 4-Jahres-Überleben wurde bei Patienten mit minimaler Resterkrankung auf 55% geschätzt. Im Vergleich hierzu betrug die Schätzung bei MRD-negativen Patienten 88%. Bastie et al. untersuchten die minimale Resterkrankung an 29 mit Cladribin behandelten Patienten [Bastie et al. 1999]. An Knochenmarkbiopsien von insgesamt 26 Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, konnten dann 6 Monate nach Therapieende immunhistochemische Färbungen mit DBA 44 durchgeführt werden. Alle 26 Biopsien zeigten eine positive Färbung für DBA 44. Dabei wiesen 20 von 26 Biopsien eine Infiltration von unter 1% und 6 von 26 eine Infiltration von mehr als 5% auf. Vier von den 5 beurteilbaren Patienten mit einer Tumorlast > 5% erlitten einen Krankheitsrückfall, während nur 1 Patient von 20 mit einer Tumorlast unter 1% ein Rezidiv bekam. Die beiden letztzitierten Arbeiten suggerieren, dass eine minimale Resterkrankung zumindest bei höherer Tumorlast zu einem Rezidiv der Erkrankung prädisponiert. In einer Studie von Matutes et al. wurde die Immunphänotypisierung mit Immunhistochemie kombiniert, um die minimale Resterkrankung zu bestimmen [Matutes et al. 1997]. Mit diesen Methoden fanden die Autoren keine Korrelation zwischen MRD-Status und krankheitsfreiem Überleiben.

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag [Mehr]
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