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6 Haarzell-Leukämie: 6.7 Charakteristika der Erkrankung und Verlauf

Autor/en: Stefan Mahlmann
Letzte Änderung: 30.04.2011

Der natürliche Verlauf der Haarzell-Leukämie ist chronisch und langsam progredient. Daher beträgt die Überlebenszeit bei den meisten Patienten ohne Chemotherapie 5 Jahre nach Diagnosestellung [Rummel 2007]. Viele Patienten leben sogar mehrere Jahre fast symptomfrei. Bei ca. 10% der Patienten nimmt Erkrankung einen sehr milden Verlauf mit jahrelanger Symptomfreiheit und stabilem Blutbild.

6.7.1 Klinisches Erscheinungsbild

Klinisch bieten Patienten mit HZL eine Splenomegalie, Hepatomegalie und zu geringerem Ausmaß eine intraabdominelle Lymphadenopathie [Polliack 2002]. Rezidivierende Infektionen sind charakteristisch für den Krankheitsverlauf. Zusätzlich besteht bei den Erkrankten eine erhöhte Blutungsneigung. Manchmal findet man auch Autoimmunphänomene, selten eine Knochenbeteiligung und gelegentlich andere Organmanifestationen [Allsup, Cawley 2002; Polliack 2002]. Tabelle 6.3 gibt einen Überblick über die Symptome der HZL.

Tab. 6.3: Klinische Symptome bei Haarzell-Leukämie
SymptomeKlinische Bedeutung
Rezidivierende InfektionenHäufig, häufigste Todesursache bei HZL
SplenomegalieHäufig, bis zu 90% der Erkrankten, oft massiv
HepatomegalieBis zu 35% der Erkrankten, meist mild
Intraabdominelle LymphadenopathieBis zu 15% der Erkrankten, Hinweis auf einen aggressiven Krankheitsverlauf
BlutungsneigungSelten, aber vor Einführung der Purinanaloga in die Therapie zweithäufigste Todesursache
AutoimmunphänomeneSelten, können nahezu alle Organsysteme betreffen, am häufigsten Vaskulitis
KnochenbeteiligungSelten, Osteolysen und diffuse Sklerose sind möglich, können zu massiven Knochenschmerzen führen
HZL: Haarzell-Leukämie

Splenomegalie

Bei Erstdiagnose der Haarzell-Leukämie haben bis zu 90% der Patienten eine Splenomegalie. Die Milzvergrößerung kann massiv sein, die Milz dabei bis zu 6000 g wiegen [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Die Splenomegalie kann zu Völlegefühl oder umschriebenen Oberbauchbeschwerden führen. Bei einem akuten Schmerz muss an eine Spontanruptur gedacht werden.

Hepatomegalie

Die Hepatomegalie findet sich bei ca 35% der Erkrankten [Rummel 2007]. Sie ist allerdings meist nicht stark ausgeprägt.

Intraabdominelle Lymphadenopathie

Die intraabdominelle Lymphadenopathie ist bei Erstdiagnose nicht häufig. Sie entwickelt sich vielmehr bei bis zu 15% der Patienten während des weiteren Krankheitsverlaufs. Die Lymphadenopathie betrifft in der Regel die paraaortalen und retroperitonealen Lymphknoten. Diese Manifestation der Haarzell-Leukämie wird in den letzten Jahren zunehmend beobachtet. Ursache hierfür ist wahrscheinlich, dass die Patienten seit Einführung effektiver Behandlungsmethoden Mitte der 1980er Jahre länger leben als vorher. Die Haarzellen, die die abdominellen Lymphknoten infiltrieren, sind oft groß und unreif. Es wird daher angenommen, dass hier eine Transformation zu einem aggressiveren Krankheitsverlauf stattgefunden hat, ähnlich wie es auch für andere indolente Lymphomentitäten beschrieben wurde. Dementsprechend sind diese Krankheitsverläufe ausgesprochen schlecht zu therapieren [Allsup, Cawley 2002; Polliack 2002].

Periphere Lymphknotenvergrößerungen finden sich nur selten, sodass bei peripheren Lymphadenopathien differenzialdiagnostisch zunächst an andere Lymphomerkrankungen gedacht werden sollte.

Auch Fieber, Nachtschweiß oder Gewichtsverlust gehören nicht zum klinischen Erscheinungsbild der Haarzell-Leukämie. Wenn diese Symptome auftreten, deuten sie auf Komplikationen hin, in der Regel auf Infektionen oder Autoimmunphänomene [Rummel 2007]. Rezidivierende Infektionen kennzeichnen und bestimmen oft den natürlichen Krankheitsverlauf der HZL. Denn sie sind häufig für den tödlichen Verlauf der Erkrankung verantwortlich [Riccioni, Galimberti, Petrinin 2007]. Die Infektionen werden am häufigsten ausgelöst durch gramnegative Bakterien, Legionellen, Mykobakterien und atypische Mykobakterien, Listerien, Toxoplasmose, Pilze, insbesondere Aspergillus spp.und Pneumocystis carinii [Polliack 2002]. Besonders zu erwähnen sind Infektionen durch atypische Mykobakterien, da diese häufig schwer zu diagnostizieren sind [Allsup, Cawley 2002]. Infektionen können auch bei einer ausreichenden Zahl von neutrophilen Granulozyten auftreten, da das Immunsystem der Patienten in vielfältiger Weise beeinträchtigt ist. So liegen häufig eine Monozytopenie, eine T-Zelldysfunktion sowie eine verminderte Anzahl von dendritischen Zellen und antigenpräsentierenden Zellen vor [Polliack 2002; Zakarijia, Peterson, Tallman 2003].

Blutungsneigung

Die erhöhte Blutungsneigung bei Patienten mit Haarzell-Leukämie ist nicht nur auf die Thrombozytopenie zurückzuführen. Es besteht zusätzlich häufig ein Defekt der Thrombozytenaggregration [Allsup, Cawley 2002]. Schließlich sind auch Autoimmunphänomene die Ursache für die Blutungsneigung bei einem Teil der Patienten mit HZL. Wie unten ausgeführt, ist die HZL mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen assoziiert. Dazu gehören auch die idiopathische Thrombozytopenie, die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und erworbene Antikörper gegen den Gerinnungsfaktor VIII [Polliack 2002]. In der Zeit vor der Einführung von Interferon-α und Purinanaloga in die Therapie der Haarzell-Leukämie waren Blutungen nach Infektionen die zweithäufigste Todesursache der Erkrankten [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Dennoch waren Blutungsereignisse eher selten. Mit Einführung der neuen Therapien spielen sie nur noch eine untergeordnete Rolle [Allsup, Cawley 2002].

Autoimmunphänomene

Zahlreiche Autoimmunphänomene sind bei Patienten mit HZL beschrieben [Polliack 2002]. Am häufigsten ist eine generalisierte Vaskulitis mit Fieber und Arthralgien bzw. Arthritis. Verschiedene Organe, insbesondere die Haut sind von der Vaskulitis betroffen. Laborchemisch finden sich eine erhöhte Blutsenkung sowie antinukleäre Antikörper, Rheumafaktor und Immunkomplexe im Serum [Westbrook, Golde 1985]. Bei Haarzell-Leukämie-Patienten mit Fieber unklaren Ursprungs kann es eine diagnostische Herausforderung sein, zwischen einer Infektion und der Vaskulitis zu unterscheiden [Allsup, Cawley 2002]. Mit geringerer Häufigkeit finden sich folgende Autoimmunphänomene: Arteriitis temporalis, Glomerulonephritis, autoimmunhämolytische Anämie, rheumatische Arthritis, Sklerodermie, CREST-Syndrom, Polymyositis, Thyreoiditis, Myasthenia gravis, Colitis ulcerosa, Antikardiolipin-Syndrom und erworbene Antikörper gegen den Gerinnungsfaktor VIII [Polliack 2002].

Andere Organmanifestationen

Weitere Organmanifestationen hat Polliack in einer Übersichtsarbeit aufgeführt [Polliack 2002].

Die Beteiligung der Haut bei der Haarzell-Leukämie ist nicht selten. Es handelt sich hierbei jedoch nur in seltenen Fällen um eine Infiltration durch leukämische Zellen. Häufig ist eine Infektion der Haut durch Bakterien oder Pilze. Daneben ist die Haut im Rahmen der Autoimmunphänomene, z.B. infolge der Vaskulitis, betroffen. Eine Beteiligung der Augen ist sehr selten. Beschrieben sind Panuveitis mit Sehstörung und einzelne Fälle von Zentralarterienverschluss der Retina, möglicherweise hervorgegangen durch eine Hypergammaglobulinämie. Ebenfalls sehr selten ist eine symptomatische Beteiligung des Gastrointestinaltraktes. Es sind einzelne Fälle mit enteropathischem Eiweißverlustsyndrom und Ösophagusruptur, bedingt durch Haarzellinfiltration, beschrieben. Auch wurden einzelne Kasuistiken mit Beteiligung des Nervensystems publiziert. Meistens liegt hier aber keine Infiltration durch leukämische Zellen vor, sondern die neurologische Symptomatik ist Folge einer opportunistischen Infektion.

Knochenbeteiligung

Eine Knochenbeteiligung ist selten, kommt aber gelegentlich vor [Allsup, Cawley 2002]. Sie kann dann unter Umständen zu heftigen Schmerzen führen. Es kommen sowohl Osteolysen als auch eine diffuse Sklerose vor. Abgesehen von Schmerzen können die Knochenveränderungen auch zu pathologischen Frakturen führen. Die Osteolysen finden sich häufiger am Femurkopf und die Sklerose manifestiert sich an der Wirbelsäule und am Becken. Die Magnetresonanztomografie ist besonders gut geeignet, um eine Knochenbeteiligung und deren Verlauf unter der Therapie zu beurteilen [Allsup, Cawley 2002].

6.7.2 Blutbildbefunde

Laborchemisch fallen bei Patienten mit Haarzell-Leukämie Zytopenien unterschiedlichen Ausmaßes auf. Es bestehen Panzytopenien (etwa 50% der Patienten) sowie Zytopenien der einzelnen Zellreihen [Allsup, Cawley 2002; Swords, Giles 2007]. Häufig besteht eine Monozytopenie [Polliack 2002; Swords, Giles 2007]. Die Zytopenien führen zu Symptomen, die von den betroffenen Zellreihen abhängen (s. Kap. 6.7.1). Eine Anämie manifestiert sich in Müdigkeit und Dyspnoe, die Thrombozytopenie führt zur Blutungsneigung. Infolge der Leukopenie steigt das Risiko für Infektionen (s. Kap. 6.7.1); diese können aber auch bei unauffälligem Blutbild auftreten.
Die LDH im Serum ist bei den meisten Patienten erniedrigt.

Grundsätzlich gilt, dass bei einer Splenomegalie mit begleitender Panzytopenie insbesondere bei 40- bis 60-jährigen Männern an eine HZL gedacht werden sollte.

Die klinischen und Blutbildbefunde bei der Haarzell-Leukämie lassen sich mit der Interaktion von aktivierten Integrinrezeptoren auf der Oberfläche von Haarzellen und dem entsprechenden Vascular-cell-adhesion-Molekül 1 (VCAM1) erklären [Swords, Giles 2007]. VCAM1 wird von Endothelzellen der Milz und der Leber sowie von Stromazellen des Knochenmarks und der Milz exprimiert, nicht aber von anderen Endothelzellen. Daher wandern die leukämischen Zellen in die VCAM1-exprimierenden Gewebe wie Milz, Knochenmark und Leber [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Dieser Vorgang wird als "homing" bezeichnet.

Zudem werden Matrix-Metalloproteinasen, die gewöhnlich für die Metastasierung von Tumorzellen verantwortlich sind, blockiert. Ursache hierfür ist die Überexpression von Proteinen wie "tissue inhibitor of metalloproteinase 1" (TIMP), TIMP4 und Thrombospodin 1 [Swords, Giles 2007].

Diese Beoachtungen helfen zu erklären, warum bei der HZL die Infiltration der leukämischen Zellen zum größten Teil auf das retikuloendotheliale System beschränkt ist. Zusätzlich sind wichtige Proteine, die für das "homing" in lymphatische Gewebe verantwortlich sind, wie L-Selektin, Burkitt-Lymphoma-Rezeptor 1 (BLR1 oder CXCR5) und CCR7, herunterreguliert [Swords, Giles 2007]. So wird verständlich, warum bei Patienten mit Haarzell-Leukämie praktisch keine peripheren Lymphknotenvergrößerungen vorliegen.

6.7.3 Zweitneoplasien

Mehrere Arbeiten legen ein erhöhtes Risiko für Zweitneoplasien bei Patienten mit HZL nahe. Diese Daten sind aber nicht unumstritten [Polliack 2002].

Kurzrock et al. untersuchten die Inzidenz von Zweitneoplasien von 350 Patienten mit HZL [Kurzrock et al. 1997]. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 6 Jahren fand sich eine erhöhte Inzidenz für Plasmozytome und Lymphome, nicht aber für solide Tumoren. In einer Analyse der British Colombia Cancer Agency mit 117 Patienten wurde bei 30,7% eine Zweitneoplasie gefunden. Ca. 30% der Tumoren wurden vor der Diagnose Haarzell-Leukämie entdeckt, 7,5% gleichzeitig und 62,5% wurden nach der HZL diagnostiziert [Au et al. 1998]. Ob die Zweitneoplasien auch therapieassoziiert sind, ist unklar. Ursache könnte auch das längere Überleben der Patienten infolge der Behandlung der HZL sein [Allsup, Cawley 2002].

6.7.4 Haarzell-Leukämie-Variante

Neben der klassischen Haarzell-Leukämie gibt es eine seltene variante Form, die erstmalig 1980 von Cawley beschrieben wurde [Cawley 1980]. Die variante Form hat klinische, morphologische und laborchemische Ähnlichkeiten mit der Haarzell-Leukämie, zeigt jedoch auch deutliche Unterschiede und weist Ähnlichkeiten zur B-Prolymphozytenleukämie und zum splenischen Marginalzonen-Lymphom auf. Von der Haarzell-Leukämie-Variante (HZLV) sind in der Literatur vier verschiedene Formen beschrieben worden: die prolymphozytische HZLV [Catovsky et al. 1984], die blastische Form [Diez, Li, Blanks 1987], die multilobuläre Form [Hanson, Ward, Schnitzer 1989] und die hybride HZLV [Sun et al. 1990].

Die Haarzell-Leukämie-Variante macht etwa 10% aller HZL-Fälle aus. Das mediane Erkrankungsalter beträgt 71 Jahre. Männer erkranken nur gering häufiger als Frauen. Wie bei der klassischen HZL besteht bei den Patienten eine Splenomegalie und eine Hepatomegalie, seltener eine abdominelle Lymphadenopathie oder Zytopenien.

In der Regel zeichnet sich die variante Form durch einen leukämischen Verlauf mit Leukozytenwerten bis zu 100.000/µl aus. Eine Neutropenie oder Monozytopenie fehlt. Die Anämie und Thrombozytopenie sind Folge des Hypersplenismus und nicht der Knochenmarkinsuffizienz. Denn die Knochenmarkinfiltration durch die leukämischen Zellen ist meistens gering. Daher gelingt in der Regel auch die Knochenmarkaspiration [Matutes, Wotherspoon, Catovsky 2003].

Morphologisch erscheinen die zirkulierenden leukämischen Zellen wie eine Mischung aus Haarzellen und Prolymphozyten (Abb. 6.2). Die Zellen der varianten Form exprimieren die B-Zellmarker CD19, CD20, CD22 und sind in der Regel positiv für CD103 und CD11c. Im Unterschied zur klassischen Haarzell-Leukämie sind sie negativ für CD25 und HC2 [Matutes et al. 1994a; Matutes et al. 2001; Sainati et al. 1990].

Die Haarzell-Leukämie Variante hat einen aggressiveren Verlauf als die klassische Form. Dennoch ist auch der Verlauf der varianten Form chronisch. Die Lymphozytenverdoppelungszeit ist lang und bei manchen Patienten ändert sich die Anzahl der weißen Blutkörperchen über mehrere Jahre nur wenig. Die wichtigsten klinischen Probleme der Patienten ergeben sich aus dem Hypersplenismus und den daraus resultierenden Zytopenien. In einer Übersichtsarbeit geben Matutes, Wotherspoon und Catovsky das mediane Überleben von 52 Patienten mit 9 Jahren an; 15% der Patienten lebten länger als 17 Jahre [Matutes, Wotherspoon, Catovsky 2003]. In Tabelle 6.4 sind die wichtigsten Unterscheidungsmerkmale der Haarzell-Leukämie und der Haarzell-Leukämie-Variante einander gegenübergestellt.

Tab. 6.4: Vergleich zwischen Haarzell-Leukämie und Haarzell-Leukämie-Variante
 Haarzell-LeukämieHaarzell-Leukämie-Variante
Blutbild/AusstrichZytopenien, wenige zirkulierende HaarzellenLeukämischer Verlauf
KnochenmarkPunctio sicca, KnochenmarkfibroseAspirabel, normo- bis hyperzelluläres Mark, geringe Knochenmarkinfiltration
Saure PhosphataseStark positiv, tartratresistentPositiv bis negativ
ImmunphänotypCD103+, CD11c+, CD25+, HC2+CD103+, CD11c+, CD25+/-, HC2+/-
Klinischer VerlaufIndolentIndolent, aber aggressiver als Haarzell-Leukämie
Ansprechen auf PurinanalogaGutKein Ansprechen

 

Indolente_Lymphome_6_HL_Abb_6-2a.JPG

Abb. 6.2 a

Indolente_Lymphome_6_HL_Abb_6-2b.JPG

Abb. 6.2 b

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag [Mehr]
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