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6 Haarzell-Leukämie: 6.8 Therapie

Autor/en: Stefan Mahlmann
Letzte Änderung: 30.04.2011

6.8.1 Indikationen zur Therapie

Wie beschrieben ist die Haarzell-Leukämie eine indolente Lymphomerkrankung mit langsam progredientem Krankheitsverlauf. Asymptomatische Patienten benötigen daher keine Therapie. Indikationen für eine Therapie sind: Zytopenien (Granulozyten < 1000/µl, Hb < 10 g/dl, Thrombozyten < 100.000/µl), rezidivierende oder schwere Infektionen, symptomatische Splenomegalie sowie in seltenen Fällen Knochenläsionen mit Schmerzen oder Vaskulitiden.

Folgende Therapieoptionen stehen bei der Haarzell-Leukämie zur Verfügung (s. Tab. 6.5 und Abb. 6.3):

  • Splenektomie
  • Interferon-α
  • 2’-Deoxycoformycin und 2-Chlorodeoxyadenosin (Purinanaloga)
  • Rituximab und Alemtuzumab (monoklonalen Antikörper)
  • BL22 und LMB2 (Immunokonjugate)

Therapie der Wahl ist heutzutage die Applikation eines Purinanalogons. Die Splenektomie und Interferon-α haben neben ihrem historischen Wert nach wie vor eine große Bedeutung in besonderen Therapiesituationen (s. Kap. 6.8.4 und Kap. 6.8.5). Die monoklonalen Antikörper spielen als neue Substanzen im Rezidiv oder bei einer refraktären Erkrankung eine Rolle. Darüber hinaus wird gegenwärtig ihre Bedeutung in der Therapie der minimalen Resterkrankung (MRD) geprüft.

Tab. 6.5: Therapieoptionen bei Haarzell-Leukämie und Haarzell-Leukämie-Variante
TherapieIndikation
Splenektomie
  • Kein Standard mehr
  • Indikation bei Milzruptur
  • Option bei progredienter Splenomegalie während einer Schwangerschaft oder schwerer Thrombopenie mit Blutungsneigung
  • Gute Option bei Haarzell-Leukämie-Variante
Interferon-α
  • Kein Standard mehr
  • Gute Option bei Granulozytopenie mit schwerer Infektion oder HZL während einer Schwangerschaft
  • Option im Rezidiv
Cladribin (2-CDA)
  • Standard in der Erstlinientherapie, subkutane Gabe
  • Rezidivtherapie
Pentostatin (DCF)
  • Alternativer Standard in der Erstlinientherapie
  • Rezidivtherapie
Rituximab
  • Wirksam im Rezidiv, insbesondere in Kombination mit Purinanaloga
  • Monotherapie bei refraktärer Erkrankung
  • Gute Option bei Haarzell-Leukämie-Variante
Alemtuzumab
  • Einzellfallberichte im Rezidiv
Immunotoxine (LMB-2, BL22)
  • Experimentell im Rezidiv und bei HZLV
HZL: Haarzell-Leukämie; HZLV: Haarzell-Leukämie-Variante; DCF: 2’-Deoxycoformycin;2-CDA: 2-Chlorodeoxyadenosin

 

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Abb. 6.3

6.8.2 Therapien mit Purinanaloga

2’-Deoxycoformycin (DCF, Pentostatin) war das erste Purinanalogon, das mit großem Erfolg bei der Behandlung der HZL eingesetzt wurde. Die Wirksamkeit von Pentostatin wurde nahezu zeitgleich mit der des Interferons in den 1980er Jahren an wenigen Patienten beschrieben [Johnston et al 1986; Spiers et al. 1987]. Der Wirkmechanismus von DCF besteht in der irreversiblen Bindung an das Enzym Adenosindeaminase (ADA). Das Enzym wird in allen lymphatischen Zellen exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle im Purinstoffwechsel. Durch die Bindung von DCF an ADA kommt es zu einer Anhäufung von Desoxyadenosintriphosphat-Metaboliten in lymphatischen Zellen. Die Anhäufung der Metaboliten scheint dann für die zytotoxischen Effekte in den Haarzellen verantwortlich zu sein [Tallmann 2002]. In vielen Studien wurden mit unterschiedlichen DCF-Dosierungen Vollremissionen in 42-91% der Fälle erreicht [Cassileth et al. 1991; Grever et al. 1995; Johnston et al. 1986; Johnston et al. 1988; Kraut, Bouroncle, Grever 1989; Kraut, Grever, Bouroncle 1994; Spiers et al. 1987; Tallman 2002].

In einer Studie der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wurden 50 Patienten mit Haarzell-Leukämie mit DCF 5 mg/m²/d i.v. an zwei aufeinander folgenden Tagen alle 2 Wochen behandelt. Die Behandlung erfolgte bis zum maximalen Ansprechen. Das Gesamtansprechen lag bei 84%, die Rate der Vollremissionen betrug 65%. Die meisten Remissionen wurden innerhalb eines halben Jahres nach Therapiebeginn beobachtet [Cassileth et al. 1991].

Die nichthämatologischen Nebenwirkungen waren Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag und Konjunktivitis sowie schwere neurologische Symptomatiken bei 4 Patienten. Eine schwere Neutropenie trat bei 70% der Patienten während der ersten 2-3 Therapiezyklen auf. Immerhin 6% der Patienten verstarben an Infektionen bei Neutropenie.

In anderen Studien wurde Pentostatin geringer dosiert. Dabei war die Wirkung bei deutlich geringeren Nebenwirkungen vergleichbar. Johnston et al. behandelten 23 Patienten mit DCF 4 mg/m² i.v. alle 14 Tage [Johnston et al. 1988]; 87% der Patienten erreichten eine Vollremission. Infektionen waren selten und es gab keine Todesfälle. Die CD4+-T-Helferzellen fielen nach der Behandlung deutlich ab. Dieser Abfall war jedoch reversibel und es wurden keine opportunistischen Infektionen oder Zweitmalignome in einer Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren registriert.

In einer anderen Arbeit [Kraut, Bouroncle, Grever 1989] wurden mit dem gleichen Protokoll 23 Patienten bis zum maximalen Ansprechen behandelt. 20 Patienten erreichten eine Vollremission, ein Patient eine Teilremission. 12 Patienten hatten Fieber oder eine Infektion, es gab keine Todesfälle. Bei den meisten Studien sind die Remissionen von langer Dauer. In einer Arbeit [Ribeiro et al. 1999] wurde berichtet, dass 72% der Patienten nach 5 Jahren krankheitsfrei waren. In einer retrospektiven Analyse werteten Dearden et al. 165 Patienten aus, die mit Pentostatin behandelt wurden [Dearden et al. 1999]. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 71 Monaten hatten 24% der Patienten einen Rückfall erlitten. Eine retrospektive Analyse an 185 Patienten [Else et al. 2005], die mit Pentostatin behandelt wurden, ergab ein Gesamtüberleben von 96% nach 10 Jahren mit 42% Krankheitsrückfällen. In der großen prospektiv randomisierten Studie des National Cancer Instituts wurde Pentostatin mit Interferon-a bei unbehandelten Patienten mit Haarzell-Leukämie verglichen [Grever et al. 1995]: 79% der mit Pentostatin behandelten Patienten erreichten eine Remission, 76% eine Vollremission. Dagegen betrug die Remissionsrate bei Interferon 38% und nur 11% der Patienten erreichten eine Vollremission. Sowohl die Ansprechraten als auch das rezidivfreie Überleben waren mit Pentostatin hochsignifikant besser als mit Interferon. Jedoch war das Gesamtüberleben in beiden Therapiearmen nicht unterschiedlich. Ursache hierfür könnte sein, dass Patienten nach Interferonversagen mit Pentostatin behandelt wurden. Von 26 beurteilbaren Patienten nach Interferon-Therapie erreichten 66% mit einer Pentostatin-Behandlung eine Vollremission, 9% eine partielle Remission und 14% eine unbestätigte Remission. Später wurden dann die Langzeitdaten der genannten Studie zum Gesamtüberleben und krankheitsfreien Überleben publiziert [Flinn et al. 2000]. Die geschätzten 5- und 10-Jahres-Überlebensraten lagen bei 90 und 81%.

Andere Langzeitbeobachtungen bestätigen, dass durch eine DCF-Behandlung ein hoher Prozentsatz von lang anhaltenden Vollremissionen bei nicht vorbehandelten Patienten und bei Patienten nach Interferon-α-Vorbehandlung oder Splenektomie erzielt wird [Dearden et al. 1999; Flinn et al. 2000; Ribeiro et al. 1999; Robak 2006].

2-Chlorodeoxyadenosin (2-CDA, Cladribin) ist ein weiteres hoch wirksames Purinanalogon. Es inhibiert ADA nicht, sondern kann von dem Enzym nicht abgebaut werden [Tallman 2002]. 2-CDA wird in den lymphatischen Zellen angehäuft und durch das Enzym Deoxycytidinkinase phosphoryliert [Cohen et al. 1978]. Dadurch entsteht ein Desoxynukleotid (2-CDA-TP), das weder aus der Zelle ausgeschleust, noch abgebaut werden kann [Pettitt 2003]. 2-CDA-TP induziert DNA-Strangbrüche und Schädigung der Mitochondrien, sodass es zur Apoptose der lymphatischen Zelle kommt [Genini et al. 2000].

In Jahr 1990 wurde die Wirksamkeit von 2-CDA bei der Behandlung der HZL zum ersten Mal beschrieben [Piro et al. 1990]: 12 Patienten wurden mit einem Zyklus 2-CDA 0,1 mg/kg täglich in Form einer 24-stündigen Dauerinfusion für 7 Tage behandelt. In den meisten der späteren Studien wurde diese Applikationsform angewendet. Von 12 Patienten erreichten 11 eine Vollremission innerhalb von 8 Wochen. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 15,5 Monaten war es zu keinem Krankheitsrückfall gekommen. Die üblichen Nebenwirkungen einer Chemotherapie, wie Übelkeit, Erbrechen oder Haarverlust, traten nicht auf. Fieber trat häufig gegen Ende der Therapie auf. Zu diesem Zeitpunkt kam es auch zu einem deutlichen Abfall der Haarzellen im Blut. Da keine Infektion der Patienten festgestellt werden konnten, ging man davon aus, dass das Fieber durch Zytokinfreisetzung aus den Haarzellen ausgelöst wurde. Piro et al. publizierten dann 1994 eine weitere Arbeit, in der über 144 mit 2-CDA behandelte Patienten berichtet wurde [Piro et al. 1994]; 85% der Patienten erreichten eine Vollremission. In einer Übersichtsarbeit [Goodman, Beutler, Saven 2003] wurde berichtet, dass die Gesamtansprechraten nach einem Zyklus 2-CDA in verschiedenen Studien zwischen 75 und 100% lagen. Die Remissionen waren zwar lang, dennoch erlitt ein Teil der Patienten einen Krankheitsrückfall. Saven et al. veröffentlichten ihre Langzeitnachbeobachtung an 349 Patienten, die an der Scripps-Klinik behandelt wurden [Saven et al. 1998]. Es ist damit das größte untersuchte Patientenkollektiv an einer Institution. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 52 Monate. Von den 349 Patienten, die entweder vorbehandelt waren oder primär mit 2-CDA behandelt wurden, erreichten 91% eine Vollremission und 7% eine Teilremission. Die Rückfallrate der 349 Patienten, die auf 2-CDA angesprochen hatten, lag bei 19% nach 48 Monaten. Das Gesamtüberleben betrug 96% nach 48 Monaten. In einer anderen Langzeitnachbeobachtung wurden die Daten von 209 Patienten ausgewertet [Goodman et al. 2003]. Das Gesamtansprechen betrug 100%, jedoch erlitten 76 (37%) der Patienten nach durchschnittlich 42 Monaten einen Rückfall. In einer Veröffentlichung der North-Western University aus dem Jahr 2005 [Chadha et al. 2005] wurden die Behandlungsergebnisse von 86 Patienten beschrieben. Bei 79% der Patienten wurde eine Vollremission erreicht, bei 21% eine Teilremission. Das progressionsfreie Überleben nach 12 Jahren betrug 54%. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,7 Jahren hatten 31 Patienten (36%) einen Krankheitsrückfall erlitten; 23 Patienten mit einem Krankheitsrückfall wurden erneut mit Cladribin behandelt: 12 Patienten (53%) erreichten eine Vollremission, 7 (30%) eine Teilremission. Das Gesamtüberleben nach 12 Jahren betrug 87%. In anderen Arbeiten wurden die hohen Remissionsraten und das krankheitsfreie Überleben von 78 bis 80% nach ungefähr 4 Jahren bestätigt [Hoffman et al. 1997; Tallman et al. 1996].

Wie oben erwähnt, wurde in den meisten Studien Cladribin als kontinuierliche Infusion für 7 Tage à 0,1 mg/kg Körpergewicht (KG) appliziert. In neueren Studien wurde Cladribin auch als 2-Stunden-Bolusinfusion einmal pro Woche für 6 Wochen [Lauria et al. 1999], an 5 aufeinander folgenden Tagen [Robak et al. 2004] oder als subkutane Injektion für 5 Tage appliziert [von Rohr et al. 2002]. Ergebnisse bezüglich der Ansprechrate [Juliusson et al. 1995] und der Pharmakokinetik [Juliusson et al. 1995; Robak et al. 2004] sind mit denen der Dauerinfusion vergleichbar.

Cladribin steht daher in zwei zugelassenen Darreichungsformen zur Behandlung der Haarzell-Leukämie zur Verfügung:

  • Leustatin ist seit 1993 für die intravenöse Therapie der Haarzell-Leukämie zugelassen. Das Therapieregime ist: Leustatin 0,09 mg/kg KG pro Tag als 24-Stunden-Dauerinfusion über 7 Tage.
  • Litak ist seit dem Jahr 2004 zur Behandlung der Haarzell-Leukämie zugelassen. Hierbei ist das Therapieregime: Litak 0,14 mg/kg KG pro Tag als subkutane Bolusinjektion über 5 Tage.

Die Therapie mit LITAK kann aufgrund der subkutanen Injektion einfach durchgeführt werden und kann ambulant erfolgen. Daher ist die Dauerinfusion mit Leustatin heute nicht mehr die übliche Therapieform. Stattdessen gilt die subkutane Injektion von LITAK als Goldstandard der Haarzell-Leukämie-Behandlung.

Allerdings sind, was die Behandlungsergebnisse angeht, Cladribin und Pentostatin wohl vergleichbar. Dies wurde in mehreren retrospektiven Analysen gezeigt. In einer Nachbeobachtung von [Else et al. 2005] wurden 219 Patienten, die mit Pentostatin oder Cladribin behandelt wurden, für mehr als 10 Jahre nachbeobachtet. Nach 10 Jahren betrug das Gesamtüberleben für die mit Pentostatin behandelten Patienten 96% (n = 185), für die mit Cladribin behandelten Patienten 100% (n = 34). Die Rückfallraten betrugen 42% für die Pentostatin-Therapie und 48% für die Cladribin-Therapie.

Eine prospektive, randomisierte Studie zum Vergleich der beiden Purinanaloga wird jedoch wahrscheinlich niemals durchgeführt werden. Denn aufgrund der guten Wirksamkeit beider Substanzen wären große Patientenzahlen und lange Nachbeobachtungszeiten erforderlich, selbst um große Unterschiede festzustellen.

6.8.3 Immunsuppression durch Purinanaloga

Aufgrund ihres Wirkmechanismus haben beide Purinanaloga zytotoxische Effekte auf Lymphozyten. Daher bedingen sowohl DCF als auch 2-CDA eine lang anhaltende Immunsuppression [Tallman 2002]. Die Behandlung mit DCF führt zu einem stärkeren Abfall der T-Lymphozyten als der B-Lymphozyten oder natürlichen Killerzellen [Tallman 2002]. Die Werte der CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten fallen auf Werte unter 200 Zellen/µl für mindestens 6 Monate nach Beendigung der DCF-Behandlung. Seymour, Talpaz und Kurzrock analysierten die Werte der CD34+-Lymphozyten im Verlauf nach der Behandlung von 15 Patienten mit DCF [Seymour, Talpaz, Kurzrock 1997]. Die mediane Zahl bis zur Erholung der Zellen auf normale Werte betrug 54 Monate.

Nach 2-CDA-Behandlung wurde ein ähnlicher Abfall der T-Lymphozyten beobachtet [Seymour et al. 1994]. Hier betrug die mediane Zeit bis zur Erholung der Werte 40 Monate. Trotz der Immunsuppression sind opportunistische Infektionen selten, falls nicht gleichzeitig eine Therapie mit Steroiden durchgeführt wird [Juliusson, Liliemark 1992]. Im Patientenkollektiv der Scripps-Klinik verstarben während der 58-monatigen medianen Nachbeobachtungszeit lediglich 3 der 349 behandelten Patienten an einer Infektion [Saven et al. 1998].

6.8.4 Splenektomie

Die Splenektomie war die erste effektive Behandlung der Haarzell-Leukämie [Robak 2006]. Sie galt als Therapie der ersten Wahl von den 1950er Jahren bis zu den frühen 1980er Jahren. Die Milzentfernung führte zu einer Verbesserung der Zytopenien und befreite von Symptomen der Splenomegalie [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Eine Rationale für die Splenektomie war, dass durch diese Maßnahme eine Tumorreduktion erreicht wurde. Zudem bedingt die vergrößerte Milz eine Sequestration von Blutzellen, ausgeprägte Zytopenien sind darum meist Folge der Splenomegalie. Daher erschien insbesondere bei ausgeprägter Splenomegalie und schweren Zytopenien die Milzentfernung begründet. Allerdings sind die Zytopenien bei der Haarzell-Leukämie multifaktoriell. Denn auch die Knochenmarkinfiltration durch die leukämischen Zellen mit nachfolgender Knochenmarkinsuffizienz verursacht Zytopenien. [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003]. Die Knochenmarkinfiltration durch die Haarzellen wird mit einer Splenektomie nicht gebessert [Doane, Ratain, Golomb 1990].

Unklar ist, ob eine Splenektomie als erste Therapiemaßnahme Einfluss auf eine spätere Interferon-Therapie hat [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003].

Die Ansprechraten nach Splenektomie wurden in den meisten Studien mit über 80% angegeben. Dennoch hat sich durch die Splenektomie kein klarer Überlebensvorteil ergeben [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003].

Gegenwärtige Indikation für die Splenektomie

Eine klassische Indikation ist die (allerdings seltene) Milzruptur. Auch bei Patienten mit refraktärer Erkrankung unter Therapie mit Purinanaloga sollte an eine Splenektomie gedacht werden. Schließlich ist die Milzentfernung auch eine Therapieoption bei Neudiagnose einer Haarzell-Leukämie mit progredienter Splenomegalie während der Schwangerschaft. Auch bei einer Splenomegalie mit schwerer Thrombozytopenie und Blutungsneigung kann die Milzentfernung eine Behandlungsoption sein. Da das Ausmaß der Splenomegalie mit der Schwere der Thrombozytopenie korreliert, kann es nach Splenektomie, eine ausreichende Anzahl von Megakaryozyten im Knochenmark vorausgesetzt, zu einem schnellen Anstieg der Thrombozytenwerte im peripheren Blut kommen. Schließlich werden Autoimmunphänomene, wie z.B. die idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), gebessert [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003].

Milzbestrahlung

Die Bestrahlung der Milz ist eine Therapieoption für Patienten, bei denen aufgrund von Kontraindikationen, insbesondere hohes Alter oder reduzierter Allgemeinzustand, eine Splenektomie nicht infrage kommt. Einzelne Fallberichte [Zakarijia, Peterson, Tallman 2003] haben gezeigt, dass durch diese palliative Maßnahme die Milzgröße rückläufig sein kann und die Zytopenien an Schwere abnehmen können.

Komplikationen nach Splenektomie

Hauptproblem nach Splenektomie ist die fehlende Filterfunktion der Milz für Bakterien, insbesondere für kapseltragende Bakterien, wie Pneumokokken und Haemophilus influenzae Typ b [Shurin 2000]. Daraus resultiert eine lebenslang erhöhte Sepsisgefährdung. Ihre schwerste Form ist die sog. Overwhelming postsplenectomy infection (OPSI), eine akute Sepsis mit disseminierter intravasaler Koagulopathie und einer Letalität von über 50%. Auslöser sind meist Pneumokokken. Daher sollte bei allen Patienten vor der Splenektomie eine Impfung gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae und Meningokokken durchgeführt werden. Zudem sollte bei Operationen oder Zahnbehandlungen eine Antibiotikaprophylaxe durchgeführt werden. Auch sollten im Falle von Fieber oder Schüttelfrost frühzeitig Antibiotika eingesetzt werden [Shurin 2000].

6.8.5 Interferon

Die Effektivität von Interferon-α bei der Haarzell-Leukämie wurde 1984 von Quesada et al. erstmalig beschrieben [Quesada et al. 1984]. In Jahr 1986 erfolgte dann die offizielle Zulassung. Der genaue Mechanismus, wie Interferon-a bei der HZL wirkt, ist unbekannt. Angenommen werden verschiedene Effekte, wie Modifikationen von Onkogen-Expressionen, Veränderungen von Zytokin-Expressionen und spezifische Veränderungen in der Proteinbiosynthese. All diese verschiedenen Wirkungen führen dazu, dass die leukämischen Zellen zur weiteren Differenzierung gebracht werden [Gordon, Sosman 2000]. Zahlreiche klinische Studien haben ein gutes Ansprechen der Haarzell-Leukämie auf Interferon-a gezeigt [Flandrin et al. 1986; Quesada et al. 1984; Quesada et al. 1986; Smith et al. 1991; Tallman 2002]. Die Gesamtansprechraten liegen dabei bei 80-90%. Im Gegensatz zur Splenektomie kann durch eine Interferon-Behandlung die Knochenmarkinfiltration mit den leukämischen Zellen, zumindest bei einem Teil der Patienten, beseitigt werden [Flandrin et al. 1986]. Allerdings erreichen nur 10-15% der Patienten eine komplette Remission, bei den meisten Patienten kommt es zu einer partiellen Remission mit Normalisierung aller peripheren Blutwerte, aber noch nachweisbarer Knochenmarkinfiltration [Doane, Ratain, Golomb 1990]. In der Regel wird Interferon-α dreimal wöchentlich mit jeweils 2x 106 U/m² für ein Jahr appliziert. Während der ersten zwei Behandlungsmonate kann es zu einem vorübergehenden Abfall der Blutwerte kommen, was eine supportive Therapie einschließlich Transfusionsbehandlung notwendig macht. Ein Ansprechen auf die Therapie zeigt sich meist nach zwei Monaten mit Abnahme der Milzgröße und Anstieg der Thrombozytenwerte. Eine Verbesserung der Hämoglobin- und der Granulozytenwerte wurde häufig erst nach längerer Therapiedauer erreicht [Rummel 2007]. Granulozytenwerte über 1500/µl wurden im Median nach 5 Monaten Therapie erreicht [Tallman 2002]. Die Zeitspanne bis zum Therapieversagen nach Beendigung der Interferon-Therapie umfasste in verschiedenen Studien zwischen 6 und 25 Monate [Berman et al. 1990; Golumb et al. 1988; Ratain et al. 1987; Ratain et al. 1988]. Patienten, die nach Beendigung der Therapie noch eine mehr als 30%ige Infiltration des Knochenmarks mit Haarzellen zeigten oder deren Thrombozytenwerte unter 160.000/µl lagen, hatten ein höheres Risiko für ein Rezidiv der Erkrankung [Tallman 2002]. Patienten, deren Haarzellen CD5 exprimierten, schienen schlecht auf Interferon anzusprechen [Lauria et al. 1990]. In einer Studie von Golomb et al. wurde gezeigt, das die Verlängerung der Therapie von 12 auf 18 Monate keinen signifikanten Einfluss auf die Rezidivwahrscheinlichkeit hat [Golomb et al. 1988]. Auch die Remissionsdauer nach Beendigung der Therapie war nicht verlängert. Jedoch kam es wegen der 6 Monate längeren Interferon-Therapie zu einer Verzögerung des Rezidivs. Diese Beobachtung legt den Vorteil einer Erhaltungstherapie mit Interferon-α nahe. Tatsächlich wurde der Vorteil, auch nach vorangegangener Splenektomie, in mehreren Studien belegt [Smith et al. 1991; Troussard, Flandrin 1994]. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Interferon-Behandlung gut wirksam ist und bei den meisten Patienten zu einer Verbesserung oder gar Normalisierung des peripheren Blutbildes führt. Vollremissionen sind jedoch selten, sodass auch unter erfolgreicher Interferon-Therapie bei den meisten Patienten noch leukämische Zellen im Knochenmark nachzuweisen sind [Doane, Ratain, Golomb 1990]. Dies erklärt, warum es nach Absetzen des Interferons relativ schnell zu einer Progression der Erkrankung kommt. Ein anderes Problem bei der Interferon-Langzeit-Therapie ist die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern. In einer Publikation wurde beschrieben, dass 16 von 51 mit Interferon behandelten Patienten neutralisierende Antikörper entwickelten. Bei 6 dieser Patienten kam es zu einer Interferonresistenz [Steis et al. 1988].

Bei der Erstbehandlung der Haarzell-Leukämie ist die Gabe von Interferon der Splenektomie überlegen. In einer prospektiven, randomisierten Studie zeigten Smalley et al. eine höhere Ansprechrate und ein längeres krankheitsfreies Intervall für die mit Interferon behandelten Patienten gegenüber Patienten, die splenektomiert wurden [Smalley et al. 1992].

Gegenwärtige Indikation für Interferon

Eine Indikation ist, wie auch für die Splenektomie, die Neudiagnose einer Haarzell-Leukämie während der Schwangerschaft [Baer, Ozer, Foon 1992].

Eine besondere Therapiesituation ergibt sich, wenn ein Patient mit ausgeprägter Granulozytopenie an einer schweren Infektion leidet. Da die Purinanaloga mit einer anhaltenden Immunsuppression einhergehen, kann es in dieser Situation sinnvoll sein, mit einer Interferon-Therapie zu beginnen. Wenn dann eine Remission der peripheren Blutwerte induziert worden ist, kann auf eine Therapie mit einem Purinanalogon gewechselt werden [Dearden et al. 1999].

Schließlich kann eine Interferon-Behandlung indiziert sein, wenn die HZL nach einer Behandlung mit Purinanaloga progredient ist [Saven et al. 1998; Seymour et al. 1995].

Nebenwirkungen der Interferon-Therapie

Diese umfassen Müdigkeit, Übelkeit, Durchfälle, Myalgien, Arthralgien, trockene Haut und grippeähnliche Symptome. Ein nicht zu unterschätzendes Problem sind die zentralnervösen Nebenwirkungen, die sich als Gedächtnisstörung und Depression manifestieren [Tallman 2002). Wegen der grippeähnlichen Symptome hat es sich bewährt, Interferon abends zu injizieren (die Symptome werden dann verschlafen) und vorher 500-1000 mg Paracetamol einzunehmen. Dennoch brechen viele Patienten aufgrund der Nebenwirkungen die Interferon-Behandlung ab [Rummel 2007].

6.8.6 Therapie im Rezidiv

Da die krankheitsfreien Überlebenskurven nach Therapie mit Purinanaloga noch kein Plateau erreicht haben, kann trotz lang anhaltender Remissionen nicht von einer Heilung der Erkrankung ausgegangen werden [Ravandi 2006]. Für Patienten, die nach einer Therapie mit Purinanaloga wieder behandlungsbedürftig werden, stehen mehrere Behandlungsoptionen zur Verfügung:

  • Erneute Therapie mit Purinanaloga
  • Interferon-α
  • Monoklonale Antikörper
  • Rekombinante Immuntoxine

Purinanaloga

Purinanaloga können erfolgreich in der Rezidivsituation eingesetzt werden [Goodman et al. 2003; Kraut, Grever, Bouroncle 1994; Saven et al. 1998]. In der Studie von Goodman et al. wurde eine Rezidivbehandlung mit 2-CDA bei Patienten angewendet, die mit 2-CDA vorbehandelt waren [Goodman et al. 2003]. Das Gesamtansprechen in der Rezidivsituation betrug 90%. Eine Vollremission erreichten 75% der Patienten. Die mediane Dauer des zweiten Ansprechens betrug 35 Monate, während die mediane Dauer des ersten Ansprechens 42 Monate betrug. Ein zweites Rezidiv wurde bei 20 Patienten beobachtet, 10 davon wurden erneut mit 2-CDA behandelt. Hierbei lag das Gesamtansprechen bei 80%, wobei die Rate der Vollremissionen 60% betrug. Das dritte Ansprechen dauerte im Median 20 Monate.

In einer anderen Arbeit wurden 7 Patienten, die nach einer DCF-Therapie ein Rezidiv erlitten hatten, erneut mit DCF (4 Patienten) oder mit 2-CDA behandelt [Kraut, Grever, Bouroncle 1994]. Alle 7 Patienten sprachen auf die Rezidivtherapie an, 5 Patienten erreichten eine zweite Vollremission.

Es ist bisher jedoch nicht prospektiv geprüft worden, ob im Rezidiv nach einer Purinanalogontherapie ein Wechsel auf das alternative Purinanalogon einen Behandlungsvorteil bringt.

Interferon-α

Es gibt zumindest 2 Arbeiten, die über eine erfolgreiche Therapie mit Interferon-α bei einem Rezidiv nach 2-CDA-Therapie berichten. In einer Studie [Saven et al. 1998] wurden 9 Patienten, die nach Therapie mit 2-CDA ein Rezidiv erlitten hatten, mit Interferon-α behandelt. Drei Patienten sprachen an, ein Patient erreichte eine Vollremission und zwei Patienten eine partielle Remission.

In einer weiteren Arbeit [Seymour et al. 1995] wird über 3 Patienten berichtet, die nach 2-CDA-Therapie ein Rezidiv mit ausgeprägter Panzytopenie erlitten hatten und anschließend mit Interferon-α behandelt wurden. Zwei Patienten erreichten eine Vollremission und ein Patient eine Teilremission.

Monklonale Antikörper in der Rezidivtherapie

Da Haarzellen von allen lymphoproliferativen Erkrankungen CD20 prozentual am häufigsten [Robak 2006] und am stärksten [Swords, Giles 2007] exprimieren, lag es nahe, die Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Rituximab in der Therapie der Haarzell-Leukämie zu prüfen [Cervetti et al. 2004; Hagberg 1999; Hagberg, Lundholm 2001; Hoffman, Auerbach 2000; Nieva, Bethel, Saven 2003; Thomas et al. 2003; Zinzani et al. 2000].

Auch die Wirksamkeit des Antikörpers Alemtuzumab [Fietz et al. 2004; Quigley et al. 2003; Robak 2005] und die Anti-CD22- und Anti-CD25-Immunotoxine [Kreitman 2003; Kreitman et al. 1999; Kreitman et al. 2000; Kreitman et al. 2001) wurden untersucht.

Therapie mit Rituximab

Zu Beginn des Jahrtausends wurden erste kleinere Studien publiziert, in denen Rituximab bei Patienten mit rezidivierter HZL eingesetzt wurde. Die Ergebnisse waren vielversprechend, da ein Teil der Patienten, wenn auch von kleinen Patientenkollektiven, eine Vollremission erreichte. Nieva, Bethel und Saven publizierten eine Studie, in der 24 Patienten mit rezidivierter Haarzell-Leukämie mit Rituximab 375 mg/m² 1x wöchentlich für 4 Wochen behandelt wurden [Nieva, Bethel, Saven 2003]. Jeweils 13% der Patienten erreichten eine Vollremission bzw. eine Teilremission. In einer anderen Arbeit wurden 10 Patienten mit HZL-Rezidiv oder mit Krankheitsprogress in einem ähnlichen Protokoll mit Rituximab behandelt [Lauria et al. 2001]. Ein Patient erreichte eine Vollremission und 4 Patienten erreichten eine Teilremission. Das Gesamtansprechen betrug somit 50%. In einer weiteren Studie wurden 11 Patienten ebenfalls mit Rituximab 375 mg/m² wöchentlich für 4 Wochen behandelt [Hagberg, Lundholm 2001]; 3 der 11 Patienten waren bisher noch nicht behandelt worden. Das Gesamtansprechen betrug 64%. Eine Vollremission erreichten 6 (55%) Patienten, davon war 1 Patient bisher unbehandelt gewesen, eine Teilremission erreichte 1 Patient. Die mediane Beobachtungszeit betrug 14 Monate. Bis zu dieser Zeit wurde kein Krankheitsrückfall beobachtet. Die Toxizität der Behandlung war mild. Es kam nur bei 2 Patienten zu einer Thrombozytopenie. Andere Knochenmarktoxizitäten wurden nicht beobachtet. Thomas et al. 2003 applizierten Rituximab über einen längeren Zeitraum [Thomas et al. 2003]. Sie behandelten 15 Patienten mit rezidivierter HZL mit Rituximab 375 mg/m² wöchentlich für 8-12 Wochen. Das Gesamtansprechen betrug 80%. Es konnten 8 Vollremissionen (53%), 2 gute partielle Remissionen (13%) und 2 Teilremissionen (13%) dokumentiert werden. Von den 12 Patienten, die auf die Rituximab-Behandlung angesprochen hatten, erlitten 5 (42%) einen Krankheitsrückfall 8-39 Monate nach Therapiebeginn. Die Toxizität war minimal und Infektionen wurden nicht beobachtet. Andere Arbeitsgruppen untersuchten die Wirksamkeit von Rituximab bei Patienten, bei denen nach Therapie mit Purinanaloga noch eine minimale Resterkrankung nachzuweisen war [Cervetti et al. 2004; Ravandi et al. 2006]. In diesen Studien erwies sich Rituximab als besonders wirksam, um die minimale Resterkrankung zu eliminieren. Cervetti et al. untersuchten die Wirksamkeit des Antikörpers an 10 Patienten, die zuvor mit 2-CDA behandelt worden waren [Cervetti et al. 2004]. Vor der Rituximab-Behandlung waren 2 Patienten in Vollremission, 6 hatten eine Teilremission und 2 Patienten hatten nicht auf 2-CDA angesprochen. Rituximab wurde 1-mal wöchentlich in einer Dosierung von 375 mg/m² für 4 Wochen gegeben. Zwei Monate nach Beendigung der Behandlung hatten alle Patienten eine Vollremission erreicht. Darüber hinaus befanden sich alle Patienten noch ein Jahr nach Beendigung der Therapie in einer molekularen Remission. Diese Ergebnisse wurden von Ravandi et al. bestätigt [Ravandi et al. 2006]. Sie behandelten 13 Patienten mit Haarzell-Leukämie zunächst mit Cladribin. Ungefähr 1 Monat nach Beginn der Cladribin-Behandlung wurde Rituximab 375 mg/m² 1-mal wöchentlich für 8 Wochen gegeben. Alle 13 Patienten erreichten eine Vollremission und 12 Patienten (92%) wurden MRD-negativ. Die MRD-Negativität hielt nach einer medianen Beobachtungszeit von 14 Monaten noch an. Zusammenfassend haben die angeführten Studien belegt, dass Rituximab in der Therapie der rezidivierten Haarzell-Leukämie wirksam ist. Jedoch werden nur zu einem geringen Prozentsatz komplette Remissionen erreicht. Daher sind die Berichte über die therapeutische Kombination von Cladribin und Rituximab von besonderer Bedeutung. Denn mit dieser Kombination wurde eine 100%ige Vollremissionsrate erzielt. Insbesondere wurde hier auch zu einem hohen Prozentsatz MRD-Negativität erreicht. Was diese Daten für den weiteren Krankheitsverlauf bedeuten, muss an größeren Patientenkollektiven mit längerer Nachbeobachtungszeit überprüft werden.

Therapie mit Alemtuzumab

Da Haarzellen auch CD52 exprimieren [Quigley et al. 2003] lag es nahe, die Wirksamkeit von Alemtuzumab in der Behandlung der Haarzell-Leukämie zu prüfen. Alemtuzumab ist ein gegen CD52 gerichteter Antikörper [Robak 2005], der insbesondere bei der Behandlung der CLL und von T-Zell-Lymphomen eingesetzt wird. Im Jahr 2004 erschien ein kurzer Fallbericht, in dem über die Anwendung von Alemtuzumab bei einem Patienten mit progredienter Haarzell-Leukämie nach Rituximab-Behandlung berichtet wurde [Fietz et al. 2004]. Der Patient erhielt 36 Gaben Alemtuzumab á 30 mg von Januar bis Mai 2003. Die Behandlung war sicher, es traten keine relevanten Infektionen auf. Obwohl das Knochenmark des Patienten noch eine dichte Infiltration mit Haarzellen zeigte, kam es langsam zu einem Anstieg der Thrombozytenwerte. Für eine Nachbeobachtungszeit von 22 Wochen benötigte der Patient keine Thrombozytensubstitution, blieb jedoch transfusionspflichtig für Erythrozyten. Natürlich kann aufgrund dieser einen Fallbeschreibung noch wenig über die Wirksamkeit von Alemtuzumab bei der Behandlung der HZL ausgesagt werden, dennoch ist hiermit die prinzipielle Wirksamkeit von Alemtuzumab bei der Behandlung der Haarzell-Leukämie gezeigt worden.

Therapie mit rekombinanten Immuntoxinen

Erste vielversprechende Ergebnisse gibt es aus Phase-I-Studien, in denen zwei rekombinante Immuntoxine (BL22 und LMB-2) in der Behandlung von Patienten mit therapierefraktärer HZL geprüft wurden [Kreitman 2003; Kreitman et al. 1999; Kreitman et al. 2000; Kreitman et al. 2001]. BL22 ist ein Immunotoxin, das gegen den Oberflächenmarker CD22 gerichtet ist. Der variable Teil des Antikörpers wurde mit einem trunkierten Teil des Pseudomonas-Exotoxins A fusioniert. Das Exotoxin wird nach Bindung an CD22 in die Zelle internalisiert und induziert dort den Zelluntergang durch Apoptose [Kreitmann 1999]. In einer Phase-I-Studie wurden die Eigenschaften von BL22 an 16 Patienten mit Haarzell-Leukämie untersucht, die nicht auf 2-CDA angesprochen hatten [Kreitman et al. 2001]. Bei einem Patienten ließen sich zirkulierende Haarzellen mit CD22-Expression nachweisen. BL22 wurde mit Dosierungen zwischen 0,2 und 4 mg i.v. alle 2 Tage 3-mal gegeben. Für Patienten, die eine Teilremission erreichten, waren 13 weitere Zyklen vorgesehen, für Patienten mit Vollremission 2 weitere Zyklen. Von den 16 behandelten Patienten erreichten 11 (69%) eine Vollremission und 2 eine Teilremission. Einige Patienten erreichten eine molekulare Remission. Die übrigen 3 Patienten hatten eine geringe Dosierung von BL22 erhalten oder es ließen sich neutralisierende Antikörper nachweisen. Während einer medianen Beobachtungszeit von 16 Monaten wurden 3 der Patienten, die eine CR erreicht hatten, aufgrund eines Rezidivs erneut mit BL22 behandelt. Alle 3 Patienten erreichten eine zweite Vollremission. Die Hauptnebenwirkungen waren vorübergehende Hypalbuminämie und Anstieg der Aminotransferasen. Zwei Patienten entwickelten ein hämolytisch-urämisches Syndrom, das jedoch reversibel war. Bei den anderen 14 Patienten wurde keine hämatologische Toxizität oder T-Zell-Depletion beobachtet [Kreitman et al. 2001].

LMB-2 ist ein Immuntoxin, das gegen den Oberflächenmarker CD25 gerichtet ist. Der variable Teil des Antikörpers wurde ebenfalls mit einem trunkierten Teil des Pseudomonas-Exotoxins A fusioniert [Kreitman et al. 2000]. In einer Phase-I-Studie untersuchten Kreitmann et al. die Eigenschaften dieses Immunotoxins an Patienten mit verschiedenen Hämoblastosen [Kreitmann et al. 2000]. Vier Patienten mit Haarzell-Leukämie, die auf Purinanaloga und Interferon-a nicht angesprochen hatten, wurden in diese Studie mit eingeschlossen. LMB-2 wurde in Dosierungen von 2 bis 63 µg/kg KG intravenös jeden zweiten Tag insgesamt 3-mal infundiert. Alle 4 Patienten mit HZL sprachen auf die Behandlung an. Ein Patient erreichte eine Vollremission, die während einer Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten anhielt. Bei den anderen 3 Patienten kam es zu einer Reduktion der zirkulierenden Haarzellen von über 98%. Die Hauptnebenwirkungen waren Fieber und Anstieg der Transaminasen. Diese an therapierefraktären Patienten gewonnenen Daten sind vielversprechend, was die Wirksamkeit der Immunotoxine bei Therapie der HZL anbelangt. Größere Phase-III-Studien mit längeren Nachbeobachtungszeiten sind erforderlich, um die Effektivität der Antikörper zu belegen. Dennoch scheinen mit den Antikörpern neue Substanzen zur Verfügung zu stehen, die insbesondere bei ansonsten therapierefraktären Krankheitsrezidiven erfolgversprechend sind.

Therapie der Haarzell-Leukämie-Variante

Substanzen, die bei der Behandlung der klassischen Haarzell-Leukämie mit gutem Erfolg eingesetzt werden, haben bei der varianten Form nur eine unzureichende Wirkung. So spricht die HZLV praktisch nicht auf Interferon-α an. Auch die Purinanaloga 2’-Deoxycoformycin oder 2-Chlorodeoxyadenosin wirken deutlich weniger als bei der klassischen Haarzell-Leukämie. Ebenso ineffektiv sind Chemotherapien, die bei anderen indolenten Lymphomerkrankungen erfolgreich eingesetzt werden [Matutes, Wotherspoon, Catovsky 2003; Robak 2006].

In einer Arbeit wird bei 13 (74%) von 19 Patienten ein gutes klinisches und hämatologisches Ansprechen auf eine Splenektomie beschrieben [Matutes et al. 2001]. Diese Daten legen die Splenektomie als palliative Behandlung der Wahl nahe, da hierdurch die Zytopenien verbessert und die Symptome des Hypersplenismus beseitigt werden können.

In jüngerer Zeit wurde über gute therapeutische Erfolge mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab [Robak 2006] und dem Immunotoxin BL22 [Kreitman et al. 2001] berichtet. Hierzu liegen aber noch keine größeren Fallzahlen vor.

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag [Mehr]
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