Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
SitemapSitemap  


Multiples Myelom: 1.4 Symptomatik

Autor/en: Dietrich Peest
Letzte Änderung: 30.06.2011

Abhängig von den individuellen Eigenschaften des Plasmazellklons kann die Symptomatik von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein. Hauptsymptome, die zum Zeitpunkt der Diagnose bestehen können, sind Knochenschmerzen, Leistungsminderung, Infektionen, Hyperkalzämiesymptome und Gewichtsverlust. Andere Symptome sind eher selten [Kyle et al. 2003; Ludwig 1986; Riccardi et al. 1991] (s. Tab. 1.2).

Tab. 1.2: Symptome bei Diagnose

Symptome

Häufigkeit (%)

Knochenschmerzen

40-70

Leistungsminderung

20-60

Infektionen

10-20

Hyperkalzämie

10-20

Gewichtsverlust

10-15

Tumorformation

6

Klinische Zeichen der Niereninsuffizienz

3

Blutungen

2

Hepatosplenomegalie

2-4

Lymphadenopathie

1-4

Keine Symptome

10-40

Viele Patienten in Remission nach Chemotherapie und ggf. nach zusätzlicher Bestrahlung erreichen für längere Zeit weitgehend Symptomfreiheit bei guter Lebensqualität. Dies wird insbesondere nach der Hochdosis-Chemotherapie mit Unterstützung durch autologe Blutstammzellen beobachtet (s. Kap. 6). Bei fortgeschrittener Erkrankung prägen eine hohe Tumormasse mit zunehmend dedifferenzierten Plasmazellen und Chemotherapieresistenz das klinische Bild. In dieser Phase haben die meisten Patienten eine Knochenmarkdysfunktion aufgrund hoher kumulativer Zytostatikadosen und vorausgegangener Strahlentherapie bei gleichzeitig hoher Knochenmarkinfiltration durch Plasmazellen. Hinzu kommen Organfunktionseinschränkungen durch die Ablagerung von monoklonalem Immunglobulin sowie Infektionen und andere Komplikationen. Mit der Frage nach der Todesursache und der Ausdehnung des Tumors wurden 52 MM-Patienten, die konsekutiv in einer Klinik verstorben waren, autopsiert [Oshima et al. 2001]. Von diesen Patienten wiesen 64% extramedulläre Tumorbesiedelungen auf, wobei hauptsächlich Nieren, Milz und Leber befallen waren. Als Haupttodesursachen wurden bei 70% der Patienten Infektionen, Blutungen oder Nierenversagen festgestellt.

1.4.1 Patienten mit keinen oder sehr geringen Symptomen

Bei einigen Patienten wird die Diagnose zufällig gestellt, z.B. wenn bei einer Routineuntersuchung eine erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit auffällt und sich nachfolgend im Rahmen der Abklärung in der Serumelektrophorese ein Paraprotein finden lässt. Diese Patienten haben keine oder nur wenige Symptome und sind in den meisten Fällen einem frühen Krankheitsstadium oder dem SMM (s. Kap. 4) zuzuordnen. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass zwischen 1960 und 1986 der Anteil symptomatischer Patienten bei Diagnosestellung von 90 auf 66% abgenommen hat [Riccardi et al. 1991]. Das deutet darauf hin, dass anders als in der Vergangenheit heute die Krankheit in einem früheren Stadium festgestellt wird. In einer anderen Untersuchung wurde gezeigt, dass 95% der Patienten im Stadium I nach Durie und Salmon [Durie, Salmon 1975] und bis zu 40% im Stadium II eine stabile Erkrankung ohne wesentliche Symptome haben [Peest et al. 1995]. Es hat sich als sinnvoll herausgestellt, Patienten in diesen frühen Krankheitsstadien im Verlauf sorgfältig zu beobachten, jedoch nicht sofort mit Chemotherapie zu behandeln [Hjorth et al. 1993]. Die mediane Zeit bis zum Progress mit Behandlungsbedürftigkeit lag dabei in verschiedenen Studien zwischen 1 und 4 Jahren [Dimopoulos et al. 1993; Facon et al. 1995; Hjorth et al. 1993; Weber et al. 1997; Wisloff et al. 1991].

1.4.2 Beteiligung des Skelettsystems

Die Osteopathie beim MM entsteht durch Überstimulation von Osteoklasten bei gleichzeitig verminderter Osteoblastenaktivität [Giuliani, Rizzoli, Roodman 2006; Roodman 2004]. Hierfür verantwortlich sind die malignen Plasmazellen, die über verschiedene Mechanismen mit den Zellen des Knochenstoffwechsels kommunizieren und damit das ausgewogene Gleichgewicht zwischen Osteoklasten- und Osteoblastenaktivität, das für einen physiologischen Knochenumbau nötig ist, stören.

Während eine Minderheit der Patienten nie Knochendestruktionen bekommt [Bataille et al. 1990], entwickeln die meisten MM-Patienten im Verlauf eine Osteopathie. Mit konventioneller Röntgentechnik ist die Osteopathie an lytischen Destruktionen, osteoporotischen Knochendichteminderungen und in seltenen Konstellationen als Osteosklerose zu erkennen (s. Tab. 1.3). Durch Remissionsinduktion mit Chemotherapie, Strahlentherapie und durch Behandlung mit Bisphosphonaten kann dieser Prozess verzögert oder aufgehalten werden. Betrachtet man eine größere Zahl von Patienten unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Größe der verschiedenen Skelettabschnitte, verteilen sich die Läsionen relativ gleichmäßig über das zentrale Achsenskelett, die Rippen und die langen Röhrenknochen (s. Tab. 1.4). Beim einzelnen Patienten kann das Befallsmuster jedoch sehr individuell sein. Osteolysen distal der Knie- und Ellenbogengelenke sind zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sehr selten.

Ein Befall der Wirbelkörper führt relativ schnell zu Rückenschmerzen, die leider häufig fehlgedeutet und degenerativen Veränderungen zugeschrieben werden. Oft wird erst nach längeren erfolglosen Therapieversuchen eine Bildgebung durchgeführt, die dann richtungsweisend ist und über weitere Untersuchungen zur Diagnosestellung führt. Eine englische Studie hat ergeben, dass bei Knochenbeteiligung zwischen den initialen Symptomen und der Diagnose MM in 17% 0-3 Monate, in 19% 3-6 Monate und in 64% der Fälle mehr als 6 Monate vergehen [Kariyawasan et al. 2007]. Beim diffusen Wirbelkörperbefall ist im Verlauf mit Wirbelkörpersinterungen zu rechnen. Diese können auch in der Remission mit niedriger Tumormasse auftreten oder weiter zunehmen und damit zur Körpergrößenabnahme des Patienten führen. Neurologische Komplikationen (z.B. Querschnittssyndrom oder Nervenwurzelverletzungen) sind bei Wirbelkörpersinterungen eher selten. Treten entsprechende Symptome jedoch auf, muss insbesondere auch an extramedulläre Tumoranteile gedacht werden. Mit der Kernspintomografie lassen sich diese darstellen. Sind extramedulläre Tumoranteile verantwortlich, sollte bestrahlt werden. Bei Kompression durch destruierten Knochen muss operiert werden, um eine schnelle Entlastung der Nervenstrukturen zu erreichen. Schmerzen ohne neurologische Ausfälle aufgrund von Wirbelkörpersinterungen sind durch Schmerzbestrahlung mit niedrigerer Strahlendosis behandelbar.

Tab. 1.3: Osteopathie bei 1005 MM-Patienten - beurteilt mit konventioneller Röntgentechnik [Kyle et al. 2003]

Befund

Häufigkeit (%)

Osteolysen

66

Pathologische Frakturen

26

Kompressionsfrakturen

22

Osteoporose

23

Osteosklerose

0,5

Unauffälliger Befund

21

Tab. 1.4: Verteilung der Läsionen auf das Skelettsystem bei 121 MM-Patienten im Stadium III aus zwei Studien - bestimmt mit konventioneller Röntgentechnik [Lecouvet et al. 1999; Ludwig, Kumpan, Sinzinger 1982]

Lokalisation

Häufigkeit (%)

Schädel

45-54

Halswirbelsäule

5-15

Brustwirbelsäule

24-51

Lendenwirbelsäule

30-51

Becken

38-46

Rippen

41-61

Oberarme

21-34

Oberschenkel

35-42

Patienten mit Befall der Rippen klagen häufig über Schmerzen beim Husten oder beim forcierten Atmen. Durch inadäquate Traumen kann es leicht zu pathologischen Rippenfrakturen kommen, die bei einigen Patienten mit konventioneller Röntgentechnik nur schwer zu diagnostizieren sind. Bei der klinischen Untersuchung kann die Fraktur jedoch in der Regel leicht durch lokale Kompression erkannt und zugeordnet werden. Strahlentherapie führt zur schnellen Besserung der Symptome. Ein Befall der langen Röhrenknochen geht auch im fortgeschrittenen Stadium häufig ohne Schmerzen einher. Trotzdem sollten hier frakturgefährdete Osteolysen umgehend bestrahlt werden, um weiteres Fortschreiten und die damit drohende pathologische Fraktur möglichst zu verhindern.

Von den betroffenen Patienten entwickeln 20-30% initial oder im Krankheitsverlauf Hyperkalzämien. Durch massive Osteoklastenstimulation, meist bei raschem Progress des Tumorklons, wird Kalzium vermehrt aus dem Knochen freigesetzt. Die Hyperkalzämie vermindert in der Niere die tubuläre Konzentrationsfähigkeit und reduziert die Rückresorption von Natrium im Bereich der Henle-Schleife. Es resultiert ein erhöhter Natrium- und Wasserverlust. Die glomeruläre Filtrationsrate geht aufgrund einer durch die Hyperkalzämie hervorgerufenen Konstriktion der afferenten glomerulären Gefäße zurück. Die zunehmende tubuläre Zellschädigung führt letztendlich zur Azidose und zum Nierenversagen.

Symptome einer milden Hyperkalzämie (>2,6 bis <3,5 mmol/l) sind Polyurie, Durst, Darmträgheit, Übelkeit, verlangsamte Reaktionen und neuromuskuläre Schwäche. Bei toxischer Hyperkalzämie (>/= 3,5 mmol/l) kommt es zur stärkeren Exsikkose und Oligurie. Anurie und akutes Nierenversagen folgen. Die Patienten können Herzrhythmusstörungen bei verkürztem QT-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG) bekommen und somnolent oder auch komatös werden. Eine Hyperkalzämie ist deshalb schnell zu therapieren. Infusionen mit Natriumchlorid (NaCl) 0,9%, Steroid- und Bisphosphonatbehandlung sowie eine möglichst bald zu beginnende Chemotherapie sind erforderlich.

1.4.3 Infektionen

Symptome rezidivierender und auch schwerer Infekte werden bei der Mehrzahl der MM-Patienten beobachtet [Hargreaves et al. 1995; Jacobson, Zolla-Pazner 1986]. In Studien waren Infektionen bei bis zu 60% der MM-Patienten die Haupttodesursache [Oshima et al. 2001; Peest, Coldewey, Deicher 1991; Twomey, Houston 1973]. Impfungen mit Todvakzinen sind möglich und sollten indikationsgerecht durchgeführt werden. Die danach induzierte Antikörperbildung ist jedoch signifikant eingeschränkt [Fahey et al. 1963; Robertson et al. 2000].

Diese klinischen Beobachtungen sind Ausdruck eines manifesten Immundefektsyndroms, das durch den Tumor selbst, aber auch durch Chemo- und Strahlentherapie hervorgerufen wird. Die verminderte Produktion polyklonaler Immunglobuline ist im Serum an niedrigen Konzentrationen der Immunglobulinklassen, die nicht das Paraprotein enthalten, zu erkennen. Hinzu kommt, dass T-Lymphozyten, natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und antigenpräsentierende Zellen in ihrer Funktion gestört sind. Bei einem kleinen Teil der MM-Patienten spielen Infektionen keine Rolle, obwohl auch diese Patienten den charakteristischen polyklonalen Antikörpermangel aufweisen. Die Gründe hierfür sind im Detail noch unklar.

Die Infektionen betreffen am häufigsten den Respirationstrakt (Bronchitis, Pneumonie), gefolgt vom Harntrakt und der Haut [Chapel et al. 1994; Hargreaves et al. 1995; Jacobson, Zolla-Pazner 1986]. Die Septikämierate ist erhöht. Patienten in Remission nach Chemotherapie haben signifikant weniger Infektionen als Patienten mit aktiver Grunderkrankung oder während der Chemotherapie. Bei Patienten, die keine Verminderung neutrophiler Granulozyten im Blut aufweisen, sind Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae häufig. Im Gegensatz dazu finden sich bei neutropenen MM-Patienten vermehrt Staphylokokken, gramnegative Bakterien und Pilze als Infektionserreger. Virale Infektionen (Herpes-Viren, Zytomegalie-Virus) sind von besonderer klinischer Relevanz nach intensiver Chemotherapie und allogener Knochenmarktransplantation. Auch unter Behandlung mit Bortezomib muss mit einem erhöhten Risiko für den Ausbruch von Herpes-zoster-Infektionen gerechnet werden, eine entsprechende Prophylaxe mit Aciclovir sollte durchgeführt werden [Tong et al. 2007].

1.4.4 Nierenbeteiligung

Obwohl nur wenige Patienten initial klinische Zeichen einer Niereninsuffizienz aufweisen (s. Tab. 1.2), findet man bei ungefähr einem Drittel zum Zeitpunkt der Diagnose pathologisch erhöhte Serumkreatininwerte, die auf eine Nierenbeteiligung durch die Grundkrankheit hindeuten [Peest et al. 1993]. Patienten mit Nierenbeteiligung haben im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine signifikant schlechtere Prognose. Im Verlauf der Erkrankung nimmt der Anteil der Patienten, die im Rahmen des MM eine Nierenschädigung erleiden, auf mehr als 50% zu. Dabei werden sehr unterschiedliche Formen der Nierenschädigungen gefunden, die auch in Kombination vorkommen können [Haubitz, Peest 2006] (s. Tab. 1.5).

Die häufigste Form der Nierenschädigung bei MM-Patienten ist die Myelomniere (Cast-Nephropathie). Verantwortlich hierfür sind monoklonale Immunglobulin-Leichtketten, die glomerulär filtriert und wie andere kleinmolekulare Proteine durch die Epithelzellen des proximalen Tubulus rückresorbiert und verstoffwechselt werden. Übersteigt die filtrierte Menge die Rückresorptionskapzität (10-30 g/d), kommt es zur Ausscheidung der Immunglobulin-Leichtketten, die dann als Bence-Jones-Protein im Urin gemessen werden können. Abhängig von ihren individuellen physikochemischen Eigenschaften akkumulieren die Leichtketten in den Lysosomen der rückresorbierenden Tubuluszellen und führen zur Zellschädigung [Solomon, Weiss, Kattine 1991]. Die im Harn verbliebenen Leichtketten haben Affinität zum Tamm-Horsfall-Protein, das - wahrscheinlich zum Schutz vor aufsteigenden Infektionen - in großen Mengen in den distalen Tubulus sezerniert wird, und präzipitieren mit diesem zu wachsartigen Zylindern (s. Abb. 1.2). Kommt es dabei zur Zerstörung der Basalmembran und zum Übertritt des Materials ins Interstitium, werden zusätzlich reaktive Zellen akkumuliert. Mit zunehmender Nierenschädigung steigt das Kreatinin im Serum an. In der Ultraschalluntersuchung sind die Nieren normal groß und im Urin ist wenig Albumin bei unterschiedlichen Mengen an Bence-Jones-Protein nachweisbar.

Eine Nierenschädigung infolge einer AL-Amyloidose (AL: Amyloid L; s. Kap. 1.4.7) zeichnet sich hingegen durch ein häufig ausgeprägtes nephrotisches Syndrom mit Ödemen, Proteinurie, Hypoproteinämie und Hyperlipidämie aus.

Klinisch von großer Bedeutung sind medikamentöse Nierenschädigungen. Nicht nur, aber besonders bei Patienten mit nachweisbarem Bence-Jones-Protein im Urin, ist von einer erhöhten Empfindlichkeit der Nieren gegenüber nichtsteroidalen Antiphlogistika, nephrotoxischen Antibiotika und Röntgenkontrastmittel auszugehen. Eine vorbestehende Exsikkose erhöht das Risiko zusätzlich, sodass es bei der Anwendung dieser Medikamente zur Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zum akuten Nierenversagen kommen kann.

Tab. 1.5: Renale Schädigungen bei Patienten mit MM [Haubitz, Peest 2006]

Schädigung

Klinischer/histologischer Befund

Cast-Nephropathie 

Störung tubulärer Funktionen, Kreatininanstieg / hyaline fragmentierte Zylinder im Tubuluslumen, degenerierte Tubuluszellen

AL-Amyloidose 

Nephrotisches Syndrom/glomeruläre Ablagerung fibrillär vernetzter Ig-Leichtketten, Kongorot-Färbung positiv

Leichtketten-Nephropathie (LCDD) 

Kreatininanstieg, nephrotisches Syndrom / nichtfibrilläre Leichtkettenablagerungen im Bereich der glomerulären und tubulären Basalmembran

Schwerketten-Nephropathie (HCDD) 

Kreatininanstieg, nephrotisches Syndrom / nichtfibrilläre Schwerkettenablagerungen

Tubuläre Störungen
- Fanconi-Syndrom
- Proximal tubuläre Azidose


Hyperaminoazidurie, Glukosurie
Azidose

Niereninsuffizienz
durch
- Hyperkalzämie
- Hyperviskosität
- Hyperurikämie
- Dehydratation



Massiver Tumorprogress (s. Kap. 1.4.2)
Hohes monoklonales Immunglobulin (s. Kap. 1.4.7)
Remissionsinduktion bei großer Tumormasse
Herabgesetzter Hautturgor, Hypotonie

Membranoproliferative Glomerulonephritis 

Kryoglobulinämie (s. Kap. 1.4.7)

Nierenbefall durch Tumorzellen 

Kreatininanstieg, Nierenversagen

Rhabdomyolyse 

Leichtkettenablagerungen im Muskel

Pyelonephritis und Sepsis 

Bakterielle Infektionen im Rahmen des Immundefekts

Medikamentös 

Nichtsteroidale Antiphlogistika, Antibiotika, Röntgenkontrastmittel u.a.

Ig: Immunglobulin

Abb. 1.2 a, b: Myelomniere: charakteristische wachsartige Zylinder im Tubuluslumen (s. Pfeil) [aus Haubitz, Peest 2006; mit freundlicher Genehmigung von Oxford University Press]

1.4.5 Knochenmarkdysfunktion

Bei fast allen Patienten mit MM lassen sich im Verlauf der Erkrankung in unterschiedlicher Ausprägung Zeichen einer eingeschränkten Knochenmarkfunktion finden. Hierzu gehören Anämiesymptome wie Leistungsminderung, Belastungsluftnot, Tachykardie, Müdigkeit, Schwäche, Depression und eingeschränkte kognitive Fähigkeiten. Klinische Zeichen einer bestehenden Thrombozytopenie, wie Petechien, Nasenbluten und Zahnfleischbluten, sowie Soorinfektionen als Symptom für eine bestehende Neutropenie sind meist nur bei MM-Patienten in fortgeschrittenen Stadien oder induziert durch Chemotherapie zu finden.

Bei unbehandelten Patienten korreliert der Grad der Anämie mit der Größe der Tumormasse. Das Serumhämoglobin wird deshalb zur Abschätzung der Tumormasse und zur Festlegung des Stadiums mit herangezogen [Durie, Salmon 1975; Salmon, Wampler 1977]. Auch zwischen der Konzentration des Serumhämoglobins und dem Auftreten eines Fatigue-Syndroms bei MM-Patienten besteht eine direkte Korrelation, wie in einer größeren Studie durch Auswertung von Lebensqualitätsfragebögen festgestellt werden konnte [Palumbo et al. 2005]. Ähnlich wie bei anderen Tumorerkrankungen scheint es auch beim MM durch eine tumorvermittelte Mehrproduktion von Interleukin-6, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), Interleukin-1 und anderen Zytokinen zur Hemmung von erythropoetischen Progenitorzellen und damit zur Anämieentwicklung zu kommen. Klinisch geht die Anämie deshalb mit inadäquat niedrigen Retikulozytenzahlen einher. Bei symptomatischen Patienten können regelmäßige Erythrozytenkonzentrat-Transfusionen erforderlich werden, wenn es nicht gelingt, durch Remissionsinduktion mit Chemotherapie die Plasmazellen im Knochenmark so weit zu reduzieren, dass nach Regeneration der Hämatopoese eine Verbesserung der Anämie erreicht wird. Alternativ kann versucht werden, mit Erythropoetin zu behandeln. Bei vielen Patienten gelingt es hiermit, die Erythropoese so zu stimulieren, dass der Anstieg des Serumhämoglobins für eine bessere Lebensqualität ausreicht.

Vor Jahren wurde über eine gehäufte Inzidenz nicht lymphatischer akuter Leukämien bei Patienten mit MM berichtet [Gonzalez, Trujillo, Alexanian 1977]. Solche Leukämien entwickelten sich häufig über eine längere Phase einer Myelodysplasie mit Panzytopenie im peripheren Blut. Später wurde die fortgesetzte Chemotherapie mit vielen Kursen Melphalan als Hauptrisiko hierfür erkannt [Cuzick et al. 1987]. Heutzutage wird die Chemotherapie auf die Remissionsinduktion begrenzt und nicht als Remissionserhaltungsbehandlung fortgeführt. Seither werden sekundäre Leukämien beim MM nur noch relativ selten beobachtet. Trotzdem sollte bei einer anders nicht erklärbaren Panzytopenie auch an eine Leukämieentwicklung gedacht und eine entsprechende Knochenmarkdiagnostik durchgeführt werden.

1.4.6 Neurologische Störungen

Verschiedene neurologische Komplikationen mit unterschiedlichen Schädigungsmechanismen werden bei Patienten mit monoklonaler Plasmazellerkrankung beobachtet (s. Tab. 1.6). Beim MM und beim lokalisierten Plasmozytom stehen Kompressionen von Nervenstrukturen, aber auch Nervenstörungen infolge metabolischer Entgleisungen im Vordergrund. Beim MGUS und bei der AL-Amyloidose sind Neuropathien führend, die durch das monoklonale Protein verursacht werden.

Tab. 1.6: Spektrum neurologischer Komplikationen beim MM und verwandten Erkrankungen [Dispenzieri, Kyle 2005]

 

MM

MGUS

Lokalisiertes Plasmozytom

Amyloidose

POEMS

Makro-globulinämie Waldenström

Kryo-
globulin-
ämie

Kompression

Radikulopathie

+

-

+

-

-

(+)

-

Querschnitt
syndrom

+

-

+

-

-

-

-

Schädelbasis
tumor

+

-

+

-

-

-

-

Karpaltunnel
syndrom

-

-

-

+

-

-

-

Infiltration

Periphere Neuropathie

-

-

-

+

-

-

-

Autonome Neuropathie

-

-

-

+

-

-

-

Numb-Chin-
Syndrom

+

-

-

-

-

-

-

Metabolisch

Hyperkalzämie

+

-

-

-

-

-

-

Urämie

+

-

-

(+)

+

-

+

Hyperviskosität

+

-

-

-

-

+

+

Autoimmun

Periphere Neuropathie

+

+

+

-

+

+

+

Vaskulitisch

Periphere Neuropathie

-

-

-

-

-

-

+

POEMS: Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Immunglobulin, Hautveränderungen

Viele Patienten mit MM bekommen im Verlauf der Erkrankung radikuläre Schmerzen, die sich typischerweise durch Husten verstärken. Dies ist ein frühes Zeichen einer Rückenmarks- oder Nervenwurzelläsion durch Wirbelkörperkompression oder durch außerhalb des Knochenmarks wachsende Tumoranteile. Sensorische oder motorische Defekte, Paraplegie oder Verlust der Sphinkterkontrolle sind Spätsymptome und dann nur noch bei wenigen Patienten reversibel. Die Kernspintomografie ermöglicht es, extramedullär wachsende Tumoranteile zu lokalisieren. Knöcherne Defekte, die zur Nervenkompression führen, wie z.B. Spinalstenosen im Rahmen von Wirbelkörpersinterungen, lassen sich im Computertomogramm besser beurteilen. In dieser Situation ist eine chirurgische Intervention (z.B. Laminektomie) umgehend zu diskutieren. Bei komprimierenden extramedullären Tumoranteilen ist eine sofort eingeleitete hochdosierte Steroidtherapie (z.B. 3x 8 mg Dexamethason) in Kombination mit Bestrahlung das Mittel der Wahl. Damit können in dieser Situation in der Regel bessere Ergebnisse als mit der chirurgischen Dekompression erreicht werden. Hirnnervenstörungen kommen bei einigen Patienten vor und lassen sich meist auf MM-Tumoren zurückführen, die von der Schädelbasis ausgehen und vor allem in fortgeschrittenen Stadien beobachtet werden (s. Abb. 1.3). Eine meningeale oder zerebrale Beteiligung durch das MM ist selten [Patriarca et al. 1998; Petersen, Wagner, Gimsing 1999]. In einer Studie wurde bei 18 von 1586 MM-Patienten eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) diagnostiziert [Fassas et al. 2002]. Als Hauptsymptome wurden bei diesen Patienten Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen als Zeichen einer Hirndrucksteigerung sowie motorische Nervenlähmungen, Verwirrtheit, Stuhl- und Harninkontinenz gefunden. Die im Liquor und/oder im Knochenmark der Patienten nachgewiesenen Plasmazellen zeigten ungünstige zytogenetische Befunde und hatten meist eine plasmoblastische Zellmorphologie. Die Tumorzellmasse war hoch, ein Drittel der Patienten hatte erhöhte Werte der Laktatdehydrogenase (LDH) und 4 Patienten waren an einer Plasmazellenleukämie erkrankt. Die Prognose dieser Patienten wird mit einer medianen Überlebenszeit von 1,5-5 Monaten nach Diagnose des meningealen oder ZNS-Befalls durch den Tumor angegeben [Fassas et al. 2002; Petersen, Wagner, Gimsing 1999].

Myelom_1_EinEpiSympt_Abb_1-3ab.jpg

Abb. 1.3 a, b: Patient mit fortgeschrittenem MM und Taubheitsgefühl der linken Gesichtshälfte. Bei der Magnetresonanztomografie (MRT) fanden sich Tumorformationen, die von der Schädelbasis ausgehend in die linke Keilbeinhöhle einwachsen.
a) Sagitale Schnittebene
b) Frontale Schnittebene

Eine immunologisch bedingte periphere Neuropathie wird bei unbehandelten Patienten mit MM selten beobachtet [Delauche, Clauvel, Seligmann 1981; Dispenzieri, Kyle 2005; Kelly et al. 1981]. Häufiger tritt sie bei Patienten mit MGUS auf und ist dabei in der Mehrzahl mit einem Immunglobulin-M-(IgM-)Paraprotein assoziiert. Für einen Teil solcher monoklonalen IgM-Moleküle konnte nachgewiesen werden, dass sie für ein myelinassoziiertes Glykoprotein (MAG) spezifisch sind. Die durch monoklonale IgG- oder IgA-Paraproteine ausgelösten nervenschädigenden Pathomechanismen sind weit weniger geklärt. Tritt bei Patienten mit MM eine periphere Neuropathie auf, ist es wahrscheinlicher, dass eine Nervenschädigung durch Amyloidablagerungen vorliegt, was entsprechend diagnostisch zu sichern ist. Bei behandelten MM-Patienten stehen durch Chemotherapie induzierte Polyneuropathien ganz im Vordergrund. Neben älteren Substanzen (z.B. Vincristin, Cisplatin) sind besonders jene Medikamente neurotoxisch, die erst seit den letzten Jahren eingesetzt werden (Thalidomid, Bortezomib). Die Behandlungsmöglichkeiten peripherer Neuropathien beim MM sind unbefriedigend.

1.4.7 Seltene Symptome

Die Leichtketten-Amyloidose (AL-Amyloidose), Leichtketten-Ablagerungserkrankung (Light chain deposition disease, LCDD) und Leicht- und Schwerketten-Ablagerungserkrankung (Light and heavy chain deposition disease, LHCDD) sind klinisch ähnliche Komplikationen, die im Rahmen monoklonaler Gammopathien und damit auch beim MM auftreten können. Sie werden unter dem Begriff "monoklonale Immunglobulin-Ablagerungserkrankungen" (MIDD) zusammengefasst [Buxbaum 1992; Buxbaum, Gallo 1999]. Die Unterscheidung gelingt mit histochemischen und immunhistochemischen Methoden. Bei der AL-Amyloidose sind monoklonale Immunglobulin-Leichtketten oder Fragmente unter Einbeziehung eines zusätzlichen Anteils (Amyloid P-Component) zu Amyloidfibrillen mit ß-Faltblatt-Konformation verbunden. Nach Kongorot-Färbung sind diese Strukturen "orangerot" und bei Betrachtung im polarisierten Licht "apfelgrün". Dies trifft nicht für die amorphen Ablagerungen der LCDD und der LHCDD zu. Fast alle Organe können befallen sein, so u.a. Nieren, Herz, Leber, Nervensystem, Darm, Haut und Gefäße. Klinisch charakteristisch, jedoch nur bei einigen Patienten mit AL-Amyloidose zu finden, ist eine stark vergrößerte Zunge, an deren Rand Abdrücke der Zähne zu erkennen sind (s. Abb. 1.4). Die individuellen Symptome bei AL-Amyloidose hängen vom Ausmaß und Muster des Organbefalls ab. Dazu gehören u.a. Schwäche, Gewichtsverlust, Ödeme, Luftnot, orthostatische Beschwerden, Parästhesien, Karpaltunnelsyndrom und Hautblutungen aufgrund fragiler Gefäße und/oder Gerinnungsstörungen. Den Gerinnungsstörungen kann ein Faktor-X-Mangel zugrunde liegen, der durch die erhöhte Affinität des Gerinnungsfaktors X zum Amyloid bedingt ist.

Myelom_1_EinEpiSympt_Abb_1-4.jpg

Abb. 1.4: Makroglossie bei einer Patientin mit MM und komplizierender systemischer AL-Amyloidose

Ein Hyperviskositätssyndrom ist beim MM im Vergleich zu Patienten mit Makroglobulinämie Waldenström selten, da IgG- und IgA-Moleküle aufgrund ihrer Struktur weniger zur Polymerbildung neigen als IgM-Moleküle [Fahey, Barth, Solomon 1965; McGrath, Penny 1976; Preston et al. 1978]. Symptome, die durch ein Hyperviskositätssyndrom ausgelöst werden können, sind u.a. Schwindel, Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Sehstörungen, Angina pectoris, Angina abdominalis, Blutungsneigung, Somnolenz und Koma. Da es keine klare Korrelation zwischen der Serumkonzentration des Paraproteins, der Plasma- und Vollblutviskosität und dem Auftreten des Hyperviskositätssyndroms gibt [Crawford, Cox, Cohen 1985] und zusätzliche individuelle Faktoren wie Patientenalter, Gefäßstatus und Organvorschädigung eine Rolle spielen, kann die Diagnose eines Hyperviskositätssyndroms nur bei entsprechender Klinik gestellt werden. Kurzfristig lässt sich durch Plasmapherese eine Besserung erzielen, langfristig sind die Plasmazellen und damit das Paraprotein durch Chemotherapie zu reduzieren.

Eine Kryoglobulinämie liegt vor, wenn das monoklonale Immunglobulin bei Abkühlung unter Körpertemperatur präzipitiert oder wie ein Rheumafaktor reagiert, d.h. andere Immunglobulinmoleküle spezifisch bindet. In vitro sind diese Ausfällungen beim Erwärmen auf 37 Grad C reversibel. Die Kryoglobuline können in vivo durch sich bildende Immunkomplexe zum Anstieg der Plasmaviskosität, zur Aktivierung des Komplementsystems, zur Entzündung und damit zum Kryoglobulinsyndrom führen. Zu den Symptomen gehören vaskulitische Purpura, akrale Nekrosen, Glomerulonephritis, Arthritis, Neuropathien, Akrozyanose, Raynaud-Syndrom, Livedo reticularis u.a. [Brouet et al. 1974; Requena et al. 2007]. Kryoglobulinämien vom Typ I (nur monoklonale Immunglobuline im Präzipitat) und Typ II (monoklonale + polyklonale Immunglobuline) findet man bei monoklonalen Gammopathien, nicht dagegen Kryoglobulinämien vom Typ III (nur polyklonale Immunglobuline).

Verschiedene erworbene Gerinnungsstörungen kommen bei Patienten mit MM vor und können sowohl zu thromboembolischen Ereignissen als auch zu hämorrhagischen Diathesen führen [Zangari et al. 2007]. Die pathogenetischen Mechanismen sind komplex und werden nicht nur durch Veränderungen der Gerinnungskomponenten und der Plättchenfunktionen bestimmt, sondern auch durch den Tumor, induzierte Entzündungsmechanismen und die Therapie des MM. Die Rate an venösen Thromboembolien ist bei Patienten mit MM erhöht und kann unter Polychemotherapie und vor allem bei Behandlung mit Angiogenesehemmern auf über 30% ansteigen. In einer Studie wurden 135 MM-Patienten im Verlauf einer Hochdosis-Chemotherapie mit einer geschlechts- sowie altersgleichen gesunden Kontrollgruppe verglichen [Auwerda et al. 2007]. Bei 10% der MM-Patienten wurden thromboembolische Ereignisse festgestellt und bei den Patienten insgesamt wurden signifikant erhöhte Werte des von-Willebrand-Faktors und von Faktor VIII sowie erniedrigte Protein-S-Plasmaspiegel im Vergleich zur Kontrollgruppe gemessen. Zu Blutungskomplikationen aufgrund von Gerinnungsstörungen gibt es beim MM nur wenig Literatur. In einzelnen Fällen wurde das Paraprotein als Inhibitor von Gerinnungskomponenten identifiziert [Colwell, Tollefsen, Blinder 1997]. Weiterhin können eine durch den Tumor induzierte Hemmung der Fibrinbildung [Klingemann, Egbring, Havemann 1981] und andere Störungen der Gerinnung und der Plättchenfunktionen zur Blutungsneigung beitragen. Diese wird klinisch bei nicht wenigen Patienten beobachtet.

Das POEMS-Syndrom ist durch die Symptome Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Immunglobulin und Hautveränderungen charakterisiert [Resnick et al. 1981]. Die Knochenläsionen sind im Gegensatz zu den osteolytischen Läsionen des MM sklerotischer Art. Das POEMS-Syndrom wird deshalb auch als osteosklerotisches Myelom bezeichnet, kommt aber auch beim Morbus Castleman vor. Der Anteil der Plasmazellen im Knochenmark liegt meist unter 10%. Klinisch steht eine sensomotorische Polyneuropathie im Vordergrund. Die meisten Patienten haben eine vergrößerte Leber, wenige eine Splenomegalie oder Lymphome. Beinödeme sind häufig. Die Hautveränderungen manifestieren sich als Hyperpigmentation, Hautverdickung, Raynaud-Syndrom, Nagelveränderungen und Angiome. Diabetes mellitus und gonadale Dysfunktion sind die am häufigsten vorkommenden endokrinologischen Störungen.

Das Syndrom der hyperzirkulatorischen Herzinsuffizienz, "high cardiac output failure", wurde bei Patienten mit MM beschrieben [McBride et al. 1990]. In dieser Studie wurde bei 8 von 34 MM-Patienten ein Cardiac index von >/= 4 l/min/m2 gemessen. Als Ursache wurden keine bekannten Gründe für eine Hyperzirkulation (Hyperthyreoidismus, arteriovenöse Malformationen, Morbus Paget, schwere Anämie) gefunden. Vier Patienten entwickelten eine hyperzirkulatorische Herzinsuffizienz, an denen zwei starben. Bei den Patienten, bei denen eine Herzinsuffizienz auftrat, lag in der Regel auch eine ausgeprägte Knochenbeteiligung vor. In einer anderen Untersuchung wird ein Zusammenhang zwischen der Herzinsuffizienz und einer ausgeprägten tumorinduzierten Produktion angiogenetischer Wachstumsfaktoren postuliert [Sasaki et al. 2007]. Ein erhöhter Blutfluss durch das Knochenmark bei stark ausgeprägter Neoangiogenese im Mark würde damit für den hohen Cardiac index verantwortlich sein.

Das nekrobiotische Xanthogranulom ist eine histiozytische Erkrankung mit nicht verkäsenden Granulomen und Bereichen mit Fettnekrosen in der Haut. Kasuistiken wurden im Zusammenhang mit dem MM und monoklonalen Gammopathien beschrieben [Hafner et al. 1994; Valentine et al. 1990]. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung mit nicht juckenden Knoten oder Plaques periorbital, am Stamm und an den Extremitäten. Die Läsionen sind gewöhnlich nicht schmerzhaft, neigen jedoch zur Ulzeration und heilen narbig ab.

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag [Mehr]
Aktuelle Berichte vom 58th
ASH Annual Meeting 2016,
San Diego, Kalifornien, USA [Mehr]
2016 ASCO Annual Meeting - aktuelle Berichte. Dieser Service wird gefördert durch:
mehr 
[Mehr]