Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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4 Differenzialdiagnosen, Stadieneinteilung, Remission: 4.2 Stadieneinteilung

Autor/en: Hartmut Goldschmidt
Letzte Änderung: 30.06.2011

4.2.1 Stadieneinteilung nach Durie und Salmon

Die Stadieneinteilung des MM erfolgt seit 30 Jahren nach dem Vorschlag von Durie und Salmon [Durie, Salmon 1975]. Die Stadienzuordnung steht dabei mit der geschätzten Tumormasse in Beziehung. Die Tumormasse korreliert mit folgenden Parametern:

  • Hämoglobin als Maß für die Verdrängung der physiologischen Hämatopoese
  • Serumkalziumkonzentration und Anzahl der Osteolysen/Ausprägung der sekundären Osteoporose, die jeweils den Grad der Knochenbeteiligung/-schädigung widerspiegeln
  • Konzentration des monoklonalen Proteins im Serum und Leichtkettenausscheidung im 24-Stunden-Urin, die die sekretorische Aktivität der Myelomzellen repräsentieren

Eine zusätzliche Unterteilung erfolgt anhand des Maßes der Nierenschädigung, gemessen am Kreatininwert im Serum, wobei ein A-Stadium mit normaler und ein B-Stadium mit eingeschränkter Nierenfunktion einhergeht.

Die Stadieneinteilung nach Durie und Salmon ist im Detail in Tabelle 4.3 dargestellt. Eine Therapieindikation wurde aus dieser Klassifikation abgeleitet, d.h. sobald ein Stadium III oder ein Stadium II im Progress vorlag, wurde eine Therapie eingeleitet. Außerdem ist die Prognose von Patienten mit MM vom Stadium nach Durie und Salmon abhängig [Hari et al. 2009] (s. Abb. 4.1).

Tab. 4.3: Stadieneinteilung nach Durie und Salmon [Durie, Salmon 1975]

Stadium

Kriterien

I 

Hb > 10 g/dl

Normales Serumkalzium

Keine oder maximal eine Osteolyse

Monoklonales Protein im Serum niedrig (IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l)

Bence-Jones-Protein im Urin < 4 g/24 h

II 

Weder Stadium I noch Stadium III

III 

Hb < 8,5 g/dl

Serumkalzium > 12 mg/dl

Ausgeprägte Knochendestruktion (Osteolysen/Osteoporose)

Monoklonales Protein im Serum hoch (IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l)

Bence-Jones-Protein im Urin > 12 g/24 h

Subklassifikation

A 

Normale Nierenfunktion (Kreatinin im Serum < 2 mg/dl)

B 

Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit einem Kreatinin >/= 2 mg/dl wird die Bezeichnung "B" angefügt

Hb: Hämoglobin; IgG, IgA: Immunglobulin der Klasse G bzw. A

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Abb. 4.1: Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens nach Up-front-Hochdosistherapie gefolgt von autologer Blutstammzelltransplantation beim MM in Korrelation zur Stadieneinteilung nach Durie und Salmon [Hari et al. 2009]

4.2.2 Klassifikation der International Myeloma Working Group

Die Stadieneinteilung nach Durie und Salmon wird, insbesondere was die Ableitung einer Therapieindikation angeht, von der neuen Klassifikation der International Myeloma Working Group (IMWG) abgelöst [International Myeloma Working Group 2003]. Diese unterscheidet ein asymptomatisches MM oder "smoldering" MM von einem symptomatischen MM. Dabei wird die Unterscheidung am Vorhandensein von sogenannten Endorganschäden festgemacht. Diese beinhalten die in der Literatur mit dem Akronym "CRAB" abgekürzten Parameter Serumkalzium (Calcium), Niereninsuffizienz (Renal impairment), Anämie (Anemia) und Knochenbeteiligung (Bone disease) [International Myeloma Working Group 2003] (s. Tab. 4.2 oben). Zur Differenzierung von MGUS und MM werden darüber hinaus die Konzentration des monoklonalen Proteins im Serum, die Leichtkettenausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin und der Grad der Plasmazellinfiltration im Knochenmark herangezogen. Die Indikation zur Einleitung einer systemischen Therapie ist vom Vorhandensein eines oder mehrerer Zeichen für eine Endorganschädigung wie in Tabelle 4.2 definiert abhängig. Die Definition "symptomatisches MM" ermöglicht allerdings auch die Entscheidung zum Therapiebeginn, wenn nicht die klassischen CRAB-Symptome, sondern beispielsweise seltenere Beschwerden, wie Polyneuropathie, Hyperviskosität oder B-Symptome, vorliegen.

4.2.3 International Staging System

Die größte, einfach zu bestimmende prognostische Bedeutung für Patienten mit symptomatischem MM hat derzeit die Einteilung nach dem International Staging System (ISS) [Greipp et al. 2005]. Die einzelnen Stadien ergeben sich wie in Tabelle 4.4 aufgeführt aus der Kombination der beiden serologischen Parameter β2-Mikroglobulin und Albumin. Dabei ist die Prognose im Stadium I am günstigsten (medianes Überleben 62 Monate; s. Abb. 4.2), im Vergleich zu Stadium II (44 Monate) und Stadium III (29 Monate) [Greipp et al. 2005]. Das ISS ist sowohl für die klassische Myelombehandlung mit Zytostatika als auch eine Hochdosistherapie sehr gut evaluiert. Für die "neuen Substanzen", wie Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid, sind positive Korrelationen publiziert.

Tab. 4.4: International Staging System (ISS) [Greipp et al. 2005]

Stadium

Kriterien

I 

β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l und Albumin >/= 35 g/l

II 

β2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l und Albumin < 35 g/l oder β2-Mikroglobulin 3,5 bis < 5,5 mg/l

III 

β2-Mikroglobulin >/= 5,5 mg/l

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Abb. 4.2: Prognose des MM entsprechend des International Staging Systems [Greipp et al. 2005]

4.2.4 Durie/Salmon-plus-Klassifikation

Die Einführung moderner bildgebender Verfahren in die Diagnostik des MM führte zu einer weiteren Stadieneinteilung. Basierend auf dem Vorhandensein fokaler Läsionen oder diffuser Veränderungen im Ganzkörper-MRT und Ganzkörper-PET werden in der Durie/Salmon-plus-Klassifikation ebenfalls drei Stadien unterschieden [Durie et al. 2003] (s. Tab. 4.5). Für die Anzahl fokaler Läsionen im MRT ist eine negative prognostische Bedeutung beschrieben [Walker et al. 2007; Hillengass et al. 2010], allerdings fehlen für die Diskriminierung der einzelnen Stadien im Durie/Salmon-plus-System derzeit noch große prospektive Studien, sodass diese Klassifikation noch nicht in der klinischen Routine eingesetzt werden sollte.

Tab. 4.5: Durie/Salmon-plus-Klassifikation [Durie et al. 2003]

Stadium

Kriterien

IA 

Maximal einzelner Myelomherd

IB 

< 5 fokale Läsionen oder geringe diffuse Infiltration

IIA/B 

5-20 fokale Läsionen oder moderate diffuse Infiltration

IIIA/B 

> 20 fokale Läsionen oder schwerer diffuser Befall

Subklassifikation

A 

Serumkreatinin < 2 mg/dl; keine extramedulläre Erkrankung

B 

Serumkreatinin >/= 2 mg/dl;extramedullärer Befall

4.2.5 Weitere prognostische Faktoren in Addition zu Stadieneinteilungen

Als ein Beispiel für zusätzliche Prognosefaktoren wird auf die umfassende Auswertung der Patienten an der Mayo-Klinik hingewiesen [Kyle et al. 2003b]. Folgende negative prognostische Faktoren konnten in diesem großen Patientenkollektiv herausgearbeitet werden:

  • Performance-Status 3 oder 4
  • Serumalbumin < 3 g/dl
  • Serumkreatinin >/= 2 mg/dl
  • Plättchenzahl < 150.000/µl
  • Alter >/= 70 Jahre
  • β2-Mikroglobulin > 4 mg/l
  • Plasmazell-Labeling-Index >/= 1%
  • Serumkalzium >/= 11 mg/dl
  • Hämoglobin < 10 g/dl
  • Prozentualer Anteil der Plasmazellen im Knochenmark >/= 50%

Die Erhöhung des β2-Mikroglobulins hat unabhängig von der Nierenfunktion hohe prognostische Relevanz. Die zusätzliche Information über den Immunphänotyp kann in die Prognose einbezogen werden. Zytogenetische Studien beim MM, insbesondere bei der Verwendung von FISH-Zytogenetik-Ergebnissen (FISH: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung), haben wichtige prognostische Relevanz erlangt. In der Arbeit von Avet-Loiseau et al. wurde durch die Kombination von β2-Mikroglobulin und FISH-Zytogenetik-Ergebnissen eine hohe Trennschärfe hinsichtlich der Prognose erreicht [Avet-Loiseau et al. 2007]. Neben et al. konnten mit vergleichbaren FISH-Sonden und bei der Verwendung des ISS eine ähnlich gute Prognoseaufteilung erzielen [Neben et al. 2010] (s. Abb. 4.3). Hinsichtlich der weiteren prognostischen FISH-Faktoren und des Einflusses der konventionellen Zytogenetik wird auf das Kapitel 10 verwiesen. Zusätzlich zur Stadieneinteilung können die Art des monoklonalen Proteins, die Konzentration zirkulierender Plasmazellen und der κ/λ-Quotient, bestimmt mit dem Test auf freie Leichtketten im Serum, in Prognoseindizes eingebunden werden. Der FLC-Quotient kann prognostische Aussagen bei neu diagnostizierten Patienten zusätzlich zum ISS liefern. Beispielsweise evaluierten Snozek et al. den FLC-Quotienten im Serum; sie konnte bei 790 von 1027 neu diagnostizierten Myelompatienten gemessen werden [Snozek et al. 2008]. Werte des FLC-Quotienten < 0,03 oder > 32 wurden als sehr abnormal angesehen und sind deshalb mit einer sehr schlechten Prognose verbunden. Diese Extremwerte lassen sich für eine weitere Risikostratifizierung beim MM bisher nicht abgesichert verwenden. Das mediane Gesamtüberleben von Patienten mit einem abnormalen FLC-Verhältnis war signifikant kürzer im Vergleich zu Patienten mit einem FLC-Verhältnis zwischen 0,03 und 32 (30 bzw. 39 Monate).

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Abb. 4.3 a, b: Die Kombination der chromosomalen Aberrationen t(4;14) und del(17p13) mit dem ISS ermöglicht eine Risikostratifikation bei Myelompatienten, die eine Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation erhalten. Drei deutlich unterschiedliche Gruppen lassen sich bilden: vorteilhafte Prognose [keine Aberrationen t(4;14) und del(17p13) und Stadium I nach ISS; 42% der Patienten], schlechte Prognose [Aberrationen t(4;14) und del(17p13) vorhanden und ISS II/III; 44%] und mittlere Prognose (alle übrigen Patienten; 14%) [Neben et al. 2010].

Innerhalb von Studien und unizentrisch angewendete prognostische Faktoren sind Genexpressionsdaten (GEP) der Myelomzellen [Mahtouk et al. 2007; Matsui et al. 2008], der Grad der "microvessel density" im Knochenmark [Vacca, Ribatti 2006; Kumar et al. 2002] und der Plasmazell-Labeling-Index. Bei den GEP-Studien zur Prognosebestimmung ist zu beachten, dass diese Untersuchungen einen hohen Kostenaufwand haben und einer sorgfältigen Qualitätskontrolle bedürfen. Eine Erhöhung der Kochenmark-Microvessel-Density ist mit einer Verschlechterung der Prognose korreliert. Die Ergebnisse des Plasmazell-Labeling-Index sind ein Kriterium für die Prognoseeinschätzung der Myelompatienten innerhalb des Mayo-Klinik-Konsortiums [mSMART; www.msmart.org]. Dieses Konsortium ist einer der Meinungsbildner nicht nur in den USA.

4.2.6 Smoldering multiple myeloma

Die IMWG-Stadieneinteilung des MM [International Myeloma Working Group 2003] unterscheidet ein asymptomatisches Stadium oder "smoldering multiple myeloma" (SMM) [Kyle et al. 2007; Kyle, Greipp 1980] vom symptomatischen und damit behandlungspflichtigen MM.

Etwa 15% der Patienten mit MM werden im Stadium des SMM diagnostiziert [Dimopoulos et al. 2000]. Die Wahrscheinlichkeit des Übergangs in ein symptomatisches MM liegt bei 10% pro Jahr während der ersten 5 Jahre [Kyle, Greipp 1980]. Beim SMM werden die Höhe des monoklonalen Proteins, der FLC-Quotient, der Plasmazell-Labeling-Index, die prozentuale Höhe des Plasmazellanteils am Knochenmark und Ergebnisse der Bildgebung als Prognosefaktoren beschrieben. Kyle et al. haben ein prognostisches Modell erarbeitet, das die Serumproteinkonzentration und die relative Knochenmarkinfiltration als Prognosefaktoren kombiniert [Kyle et al. 2007; Bladé et al. 2010]. In der Gruppe mit einem hohen Serum-M-Protein und einer Knochenmarkinfiltration von mehr als 10% entwickelt sich zu ca. 70% ein MM nach 5 Jahren. Bei einer Knochenmarkinfiltration < 10% und einem monoklonalen Protein >/= 30 g/l beträgt die Wahrscheinlichkeit, ein behandlungspflichtiges MM zu entwickeln, nur 15% nach 5 Jahren. Der Test zur Bestimmung der freien Leichtketten ist ebenfalls ein gesicherter prognostischer Faktor. Ist der Quotient kleiner als 0,126 oder größer als 8, dann ist das Risiko für die Entwicklung eines symptomatischen MM entscheidend erhöht [Dispenzieri et al. 2008a]. Die Immunphänotypisierung und der Verlust der polyklonalen Plasmazellen ist ebenfalls mit einer Prognoseverschlechterung verbunden [Pérez-Persona et al. 2007].

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag [Mehr]
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