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4 Differenzialdiagnosen, Stadieneinteilung, Remission: 4.3 Remissionsbeurteilung

Autor/en: Hartmut Goldschmidt
Letzte Änderung: 30.06.2011

Vor jedem Zyklus einer Therapie sollte die Response ermittelt werden. Hierfür ist die Messung des M-Proteins im Serum und/oder Urin als Standard anzusehen. Die Ergebnisse des Tests auf freie Leichtketten im Serum sind zur Verlaufsbeurteilung bei solchen Patienten anzuwenden, bei denen das monoklonale Protein nicht anhand des M-Gradienten quantifizierbar ist [Dispenzieri et al. 2008b].

Die Response-Beurteilung erfolgt entsprechend der IMWG-Kriterien [Durie et al. 2006] (s. Kap. 4.3.1), einer Weiterentwicklung der Kategorien der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) zur Remissionsbeurteilung [Bladé et al. 1998]. Die in den EBMT-Kriterien aufgeführte minimale Remission (MR) wurde bei den IMWG-Kriterien nicht berücksichtigt. Da aber insbesondere bei der Rezidivtherapie eine 25-49%ige Reduktion der Krankheitsaktivität eine prognostische Bedeutung hat, sollte eine MR zumindest in Studien weiterhin dokumentiert werden.

4.3.1 IMWG-Kriterien plus MR

Die IMWG definiert Remission und Progress anhand der unten genannten Kriterien. Diese sind zur Remissionsbeurteilung konsequent anzuwenden. Zusätzlich wird die minimale Remission (s. Kap. 4.3) aufgeführt:

Stringente komplette Remission (sCR): Zusätzlich zu den für eine CR geltenden Kriterien (s.u.) müssen für eine sCR die folgenden Bedingungen erfüllt sein: normales Verhältnis der freien Leichtketten im Serum, keine klonalen Plasmazellen im Knochenmark mittels Immunhistochemie oder Immunfluoreszenz nachweisbar (Klonalität der Plasmazellen wird anhand des κ/λ-Quotienten festgestellt, ein κ/λ-Verhältnis von > 4:1 oder < 1:2 definiert das Vorhandensein eines abnormalen Klons; es müssen mindestens 100 Plasmazellen analysiert werden).
Komplette Remission (CR): Kein monoklonales Protein im Serum und Urin nachweisbar (negative Immunfixation) sowie < 5% Plasmazellen im Knochenmark und Verschwinden von Weichteilplasmozytomen (Bestätigung durch Wiederholung der Knochenmarkpunktion nicht erforderlich).
Sehr gute partielle Remission (VGPR): Serum- und/oder Urin-M-Protein in der Immunfixation nachweisbar, jedoch nicht in der Elektrophorese, oder >/= 90%ige Reduktion des Serum-M-Proteins plus Urin-M-Protein < 100 mg pro 24 h.
Partielle Remission (PR): >/= 50%ige Reduktion des Serum-M-Poteins und Reduktion der Leichtkettenausscheidung im 24-Stunden-Urin entweder um >/= 90% oder bis auf weniger als 200 mg pro 24 h. Wenn Serum- und Urin-M-Protein nicht messbar sind, ist eine Abnahme von >/= 50% in der Differenz von "betroffener" und "nicht betroffener" FLC erforderlich (anstelle der M-Protein-Kriterien). Mindestens 50%ige Reduktion der Größe von Weichteilplasmozytomen.
Minimale Remission (MR): 25-49%ige Reduktion des monoklonalen Proteins im Serum; 50-89%ige Reduktion der Leichtkettenausscheidung im 24-Stunden-Urin, welche dabei noch 200 mg/24 h überschreitet; 25-49%ige Reduktion der Größe von Weichteilplasmozytomen.
Stabile Erkrankung (SD): Weder die Kriterien der CR, VGPR, PR oder MR noch die der Krankheitsprogression werden erfüllt.

Krankheitsprogression (PD): Für die Klassifikation als Krankheitsprogression und/oder vor dem Start einer neuen Therapie ist die Bestätigung durch eine zweite Untersuchung erforderlich. Eine Krankheitsprogression liegt vor, wenn eines oder mehrere der folgenden Kriterien zutreffen - mit Zunahme von >/= 25% im Vergleich zum Nadir:

  • Serum-M-Protein (absoluter Anstieg um >/= 5 g/l; Serum-M-Protein-Zunahme >/= 10 g/l ist ausreichend zur Klassifikation als PD, wenn der Ausgangswert der M-Komponente >/= 50 g/l beträgt) und/oder
  • Urin-M-Protein (absoluter Anstieg um >/= 200 mg/24 h) und/oder
  • Für Patienten ohne messbares Serum- und Urin-M-Protein: Differenz von "betroffener" und "nicht betroffener" FLC: absoluter Anstieg > 10 mg/dl
  • Anteil der Plasmazellen im Knochenmark (der absolute Prozentwert muss >/= 10% betragen)
  • Entwicklung neuer Knochenläsionen oder Weichteilplasmozytome oder Zunahme der Größe existierender Knochenläsionen oder Weichteilplasmozytome
  • Auftreten einer Hyperkalzämie (korrigiertes Serumkalzium > 11,5 mg/dl oder > 2,65 mmol/l), die einzig der proliferativen Plasmazellerkrankung zugeschrieben werden kann.

Zusätzlich zu diesen IMWG-Remissionskriterien sind weitere Kriterien, insbesondere für Studienauswertungen, geschaffen worden. Beispielhaft seien die "near CR" (nCR) und die "molecular CR" (mCR) genannt. Bei der nCR ist monoklonales Protein in der Serumprotein-Elektrophorese und im 24-Stunden-Sammelurin nicht mehr nachweisbar, jedoch kann eine positive Immunfixation in Serum und/oder Urin bestehen. Das Fehlen von residuellen Myelomzellen in der Immunfluoreszenz des Knochenmarkaspirats (= sCR) korreliert mit einer guten Prognose [Chee et al. 2009]. Die mCR beinhaltet die Kriterien der stringenten CR und ein negatives ASO-PCR-Ergebnis (ASO-PCR: allelspezifische Oligonukleotid-Polymerase-Kettenreaktion). Diese Form der CR ist nur bei der allogenen Stammzelltransplantation oder intensiver Behandlung mit Hochdosistherapie plus neuen Substanzen erreichbar [Harousseau, Attal, Avet-Loiseau 2009; Kröger et al. 2009].

Außerdem definierte die IMWG noch Kriterien für das "klinisches Rezidiv" und "Rezidiv aus CR" (s. Tab. 4.6). Diese Unterscheidung ist sowohl für die klinische Routine als auch für die Interpretation von Studiendaten wichtig. Das Rezidiv aus einer CR hat in der Regel keine therapeutische Konsequenz und der Zeitraum bis zur Behandlungspflichtigkeit kann viele Monate betragen. Das klinische Rezidiv korreliert meist mit der Therapienotwendigkeit.

Tab. 4.6: Klinisches Rezidiv und Rezidiv aus CR [Durie et al. 2006]
SubkategorieKriterien
Klinisches Rezidiv

Erfordert eines oder mehrere der folgenden Kriterien:

  • Direkte Indikatoren einer Zunahme der Krankheitsaktivität und/oder Endorganschädigung (CRAB-Kriterien)
  • Entwicklung neuer Weichteilplasmozytome oder Knochenläsionen
  • Definitive Größenzunahme existierender Plasmozytome oder Knochenläsionen; diese ist definiert als Zunahme der Summe des Produktes der größten Durchmesser der messbaren Läsion (serielle Messung) um 50% (und mindestens 1 cm)
  • Hyperkalzämie mit > 11,5 mg/dl (2,65 mmol/l)
  • Abfall des Hämoglobins um >/= 2 g/dl (1,25 mmol/l)
  • Anstieg des Serumkreatinins um >/= 2 mg/dl (>/= 177 µmol/l)
Rezidiv aus CR

Erfordert eines oder mehrere der folgenden Kriterien:

  • Wiederauftreten des monoklonalen Proteins in Serum oder Urin in der Immunfixation oder Elektrophorese
  • >/= 5% Plasmazellen im Knochenmark
  • Auftreten anderer Anzeichen einer Progression (d.h. neues Plasmozytom, Osteolyse oder Hyperkalzämie)

Bei einer Verlaufsbeobachtung der Myelomerkrankung kann es nach Hochdosistherapie oder intensiver Therapie mit Chemotherapeutika plus neuen Substanzen zu oligoklonalen Rekonstitutionen kommen. Diese sogenannten oligoklonalen Immunrekonstitutionen können eine Konzentration von 10 g/l erreichen und bilden sich meist spontan zurück.

Die Krankheitsprogression sollte in der Regel durch eine zweite Untersuchung bestätigt werden. Als dringend notwendig gilt die Rezidivbestätigung beim Rezidiv aus CR. Bei manchen Patienten kann eine positive undulierende Immunfixation nachgewiesen werden. Erst die Bestätigung der positiven Immunfixation würde die Rezidivdiagnose zulassen.

Hinsichtlich der Häufigkeit und der Parameter der Verlaufsuntersuchungen muss bei jedem Patienten eine individuelle Festlegung erfolgen.

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