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9 Supportivtherapie und Behandlung von Komplikationen: 9.1 Knochendestruktion

Autor/en: Orhan Sezer
Letzte Änderung: 30.06.2011

Die lokale Produktion von Zytokinen durch Myelomzellen und Zellen des Knochenmarkstromas sowie zelluläre Interaktionen im Knochenmark-Mikroenvironment führen beim multiplen Myelom zur Stimulation von Osteoklasten und zur Hemmung der Osteoblastenaktivität ("myeloma bone disease"). Von den Myelompatienten entwickeln 90% im Verlauf der Krankheit Osteolysen, ca. 50% der Patienten erleiden andere Knochenereignisse. Eine Knochendestruktion kann zu Schmerzen, pathologischen Frakturen, zur Rückenmarkkompression oder Hyperkalzämie führen und schränkt damit die Lebensqualität der Patienten wesentlich ein. Der Nutzen einer Bisphosphonattherapie mit Zoledronsäure i.v., Pamidronat i.v. oder Clodronat p.o. wurde bei Patienten mit multiplem Myelom und Knochenbeteiligung in randomisierten Studien gesichert. Die pathophysiologischen Grundlagen der Knochendestruktion, die Wirkmechanismen einer Bisphosphonattherapie, deren unerwünschte Wirkungen, notwendige Maßnahmen zur Risikoreduktion dieser Behandlung sowie neue therapeutische Ansätze werden in den folgenden Abschnitten dargestellt.

9.1.1 Pathophysiologie der Knochendestruktion beim multiplen Myelom

Osteoklastenaktivierung

Die Induktion von osteolytischen Läsionen ist eines der wichtigsten Charakteristika maligner Plasmazellen und kann bereits Jahre vor einer radiologisch nachweisbaren Manifestation und dem Auftreten klinischer Symptome einsetzen [Bataille, Manolagas, Berenson 1997]. Im Gegensatz zum multiplen Myelom kommt es bei anderen B-Zell-Neoplasien mit Knochenmarkbefall nur selten zu Knochenläsionen.

Die Ursache der gesteigerten Knochenresorption ist eine "Entkopplung" ("uncoupling") von Knochenresorption und -neubildung. Knochenbiopsien von Patienten mit Myelom zeigen eine vermehrte Anzahl und erhöhte Aktivität der Osteoklasten [Bataille et al. 1991], vor allem in enger Nachbarschaft zu Plasmazellen [Roodman 2001]. Dabei wird die Osteoklastenaktivität durch Zytokine stimuliert, die von den Myelomzellen selbst und anderen Zellen der lokalen Knochenmarkumgebung (Knochenmark-Mikroenvironment) gebildet werden.

In jüngster Vergangenheit wurde ein System von Zytokinen identifiziert, dem eine Schlüsselposition in der Osteoklastogenese zukommt. Der Receptor activator of NF-κB ligand (RANKL) spielt eine essenzielle Rolle in der Osteoklastenentwicklung und -aktivierung. RANKL ist ein Mitglied der Tumor-Nekrose-Factor-(TNF-)Superfamilie und existiert in einer zellmembrangebundenen Isoform, einer sekundär löslichen Variante und einer primär sezernierten Form [Nagai, Kyakumoto, Sato 2000]. Der Rezeptor für RANKL, RANK, wird auf der Zelloberfläche von Osteoklastenvorläufern und reifen Osteoklasten exprimiert. Die Aktivierung von RANK durch RANKL führt zur Bildung, zur Differenzierung und zum verlängerten Überleben von Präosteoklasten [Lacey et al. 1998]. Außerdem aktiviert RANKL reife Osteoklasten. Osteoprotegerin (OPG) ist der natürliche Gegenspieler von RANKL und neutralisiert als löslicher Rezeptor dessen biologische Wirkungen [Simonet et al. 1997]. Ein ausgewogenes RANKL/OPG-Verhältnis ist für das Gleichgewicht zwischen Knochenaufbau und Knochenabbau unabdingbar.

Myelomzellen führen über verschiedene Mechanismen zu einem Ungleichgewicht zwischen RANKL und OPG. Sie exprimieren selbst RANKL [Sezer et al. 2002], wobei die Stärke der RANKL-Expression mit dem Ausmaß der Knochenläsionen korreliert [Heider et al. 2003]. Außerdem fördern sie durch Adhäsion und parakrine Stimulation die Produktion von RANKL durch Stromazellen [Pearse et al. 2001] und Endothelzellen. Hinzu kommt, dass Myelomzellen die OPG-Konzentration im Knochenmark reduzieren [Seidel et al. 2001; Standal et al. 2002]. Das resultierende starke Ungleichgewicht zugunsten von RANKL führt zu einer verstärkten Aktivierung von Osteoklasten und einer gesteigerten Knochenresorption [Sezer et al. 2003a].

Ein weiterer Mechanismus der Osteoklastenaktivierung wird durch das Chemokin Macrophage inflammatory protein-1α (MIP-1α) vermittelt. MIP-1α wird von den Myelomzellen gebildet, führt zur Chemotaxis von Osteoklastenvorläufern [Choi et al. 2000; Oyajobi et al. 2003] und stimuliert die Differenzierung von Präosteoklasten [Abe et al. 2002] sowie die Bildung reifer Osteoklasten. MIP-1α kann jedoch die Osteoklasten nur in Anwesenheit von RANKL aktivieren [Oyajobi et al. 2003]. Zusätzlich zu diesen Effekten wirkt MIP-1α auch direkt auf Myelomzellen und fördert deren Wachstum, Überleben und Migration. Eine Hemmung der MIP-1α-Aktivität, z.B. durch Antikörper, inhibiert in Tiermodellen sowohl die Entstehung von Osteolysen als auch die Tumorzellproliferation.

Ein dritter Faktor, der bei der Pathogenese der Osteolysen eine wesentliche Rolle spielt, ist der Stromal derived factor-1α (SDF-1α) [Zannettino et al. 2005]. SDF-1α wird physiologisch von Endothel- und Stromazellen des Knochenmarks gebildet und führt zu einer verstärkten Rekrutierung von Osteoklastenvorläufern. Myelomzellen produzieren ebenfalls SDF-1α und führen zu einer Überexpression des Chemokins und damit einer verstärkten Osteoklastenaktivität vor Ort.

Myelomzellen können in Kokulturmodellen direkt Osteoklastenvorläufer stimulieren und deren Differenzierung induzieren [Heider et al. 2005]. Die reifen Osteoklasten wiederum unterstützen das Überleben und die Proliferation der Myelomzellen.

Hemmung der Osteoblasten

Bei Erkrankungsbeginn kann die Aktivität der Osteoblasten als Reaktion auf die Osteoklastenaktivierung ebenfalls ansteigen. Während der weiteren Krankheitsprogression kommt es jedoch zur Abnahme der Osteoblastenfunktion [Bataille et al. 1991]. Histologische Untersuchungen an Knochenbiopsien von Patienten mit fortgeschrittenem Myelom zeigten eine reduzierte Osteoblastenaktivität in den befallenen Knochen. Die Serumkonzentrationen von Osteocalcin, das die Osteoblastenaktivität widerspiegelt, sind bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung vermindert [Carlson et al. 1992]. In-vitro-Studien zeigten, dass Myelomzellen sowohl das Wachstum als auch die Funktion von Osteoblasten beeinträchtigen [Evans et al. 1992]. Die molekularen Mechanismen dieser Hemmung sind noch nicht im Detail aufgeklärt. Ein potenzieller Mechanismus ist die Produktion von löslichen, osteoblastenhemmenden Faktoren durch Myelomzellen. Es wurde gezeigt, dass Myelomzellen Dickkopf-(DKK-)1 überexprimieren [Tian et al. 2003] und die Höhe des DKK-1-Spiegels mit dem Ausmaß der Knochendestruktion korreliert [Kaiser et al. 2008]. DKK-1 ist ein Inhibitor des Wnt/b-Catenin-Signalwegs, der einen Hauptsignaltransduktionsweg in den Osteoblasten darstellt. Myelomzellen produzieren weitere Substanzen, wie Secreted frizzled-related proteins (SFRPs), die die Osteoblastenfunktion inhibieren können [Oshima et al. 2005]. Darüber hinaus hemmen Myelomzellen durch Zell-Zell-Kontakt die Aktivität eines wichtigen Transkriptionsfaktors, Runx2/Cbfa1, in den Präosteoblasten [Giuliani, Rizzoli, Roodman 2006].

Knochenresorption und Proliferation der Myelomzellen

Pathophysiologisch spielt der erhöhte Knochenumsatz bei der Proliferation und für das Überleben der Tumorzellen eine wichtige Rolle. Bei der Knochenresorption werden verschiedene Zytokine und Faktoren aus der Extrazellularmatrix freigesetzt, die das Tumorzellwachstum stimulieren und so zu einer gegenseitigen Verstärkung zwischen Knochendestruktion und Tumorprogression führen (s. Abb. 9.1). Die Knochenresorption scheint außerdem mit der Angiogenese, der beim multiplen Myelom eine prognostische Bedeutung zukommt [Sezer et al. 2000; Sezer et al. 2001], gekoppelt zu sein. Im Knochen geht das Auftreten von Osteoklasten mit einer Gefäßinvasion einher. Andererseits führen der Vascular endothelial growth factor (VEGF) und andere angiogen wirksame Zytokine zu einer Zunahme der Knochenresorption [Nakagawa et al. 2000], sodass eine positive Rückkopplung entsteht. In diesem Zusammenhang konnten Studien zeigen, dass eine Inhibierung des osteolytischen Prozesses auch einen Antimyelom-Effekt hat und dass eine Hemmung der Osteoklastenaktivität im Tiermodel die Entstehung und die Progression des multiplen Myeloms blockiert [Yacobby et al. 2002; Croucher et al. 2003].

Myelom_9_Supportiv_Abb_9-1.jpg

Abb. 9.1: Interaktion zwischen Plasmazellen, Osteoklasten und Osteoblasten beim multiplen Myelom

9.1.2. Diagnostische Verfahren

Bildgebende diagnostische Verfahren beim multiplen Myelom

Das Standardverfahren zum Nachweis von Osteolysen ist beim multiplen Myelom die Röntgenuntersuchung des Skeletts. Dabei müssen folgende Regionen dargestellt werden: Schädel, Hals-, Brust- und Lendenwirbelsäule, Becken, Oberarme und Oberschenkel beidseits. Diese Regionen können durch den knöchernen Hemithorax ergänzt werden. Bei ungefähr 10% der Patienten erscheint die Knochenresorption als diffuse Osteopenie ohne Nachweis lokalisierter Osteolysen. Die immer noch gelegentlich durchgeführte Knochenszintigrafie ist beim multiplen Myelom obsolet. Einige Zentren führen statt einer konventionellen Röntgenuntersuchung des Skeletts ein Ganzkörper-CT im Knochenfenster (ohne Kontrastmittelgabe!) durch. Die sensitivste Untersuchungstechnik zur Darstellung von Knochenmarkveränderungen oder rückenmarksnahen Veränderungen ist die Magnetresonanztomografie [Walker et al. 2007]. Diese Aspekte werden im Kapitel 3 ausführlicher dargestellt.

Biochemische Parameter der Knochenresorption

Beim multiplen Myelom kann die Knochenresorption bereits erhöht sein, bevor eine radiologisch erkennbare Knochenmanifestation vorliegt. Außerdem ist die Aktivität der Knochenabbauprozesse nicht an sonstige Krankheitsaktivität (z.B. Höhe der Paraproteinsekretion, Ausmaß der Knochenmarkinfiltration) gekoppelt [Bartl et al. 1991]. Dies erklärt die klinische Beobachtung, dass trotz Erreichens sonstiger Remissionskriterien ein Fortschreiten der Knochendestruktion auftreten kann [Thornton et al. 1996]. Die Beurteilung der aktuellen Knochenresorptionsaktivität nach Chemotherapie ist mit bildgebenden Verfahren nur bedingt möglich, da einmal aufgetretene Osteolysen sich selten und dann nur langsam zurückbilden. Deshalb wären andere, zuverlässigere Marker von großem Wert [Heider et al. 2006a]. Als Parameter der Osteoblastenaktivität gelten das Osteocalcin, das carboxyterminale Propeptid des Typ-I-Prokollagens (PICP) und die knochenspezifische alkalische Phosphatase [Risteli L, Risteli J 1993]. Als Parameter der Osteoklastenaktivität können Kollagen-I-Degradationsprodukte (das carboxyterminale quervernetzte Typ-I-Kollagen-Telopeptid [ICTP], das aminoterminale Typ-I-Kollagen-Telopeptid [NTx] und Desoxypyridinolin [Dpd]) sowie die tartratresistente saure Phosphatase-5b (TRACP-5b) das Ausmaß der Knochenresorption widerspiegeln [Jakob et al. 2002]. Für Osteocalcin wurde eine inverse Beziehung zwischen Serumspiegel und Stadium des multiplen Myeloms gefunden [Carlson et al. 1992]. Die Serumspiegel von TRACP-5b fanden sich bei Myelompatienten im Vergleich zu Kontrollpersonen erhöht. Für ICTP und NTx wurde eine Korrelation mit dem Ausmaß der histomorphologisch bestimmten Knochenresorption gezeigt [Eriksen et al. 1993; Abildgaard et al. 2000]. Patienten mit multiplem Myelom weisen gegenüber Individuen mit MGUS signifikant erhöhte ICTP-Werte auf. ICTP zeigt darüber hinaus signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen MGUS, Stadium I und Stadium II-III [Jakob et al. 2002]. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Serum-ICTP-Spiegel auch bei Patienten erhöht sind, die zwar im konventionellen Röntgen noch keine Osteolysen zeigen, aber bereits pathologische Befunde im MRT der Wirbelsäule aufweisen. Die positiven und negativen prädiktiven Werte einer ICTP-Erhöhung im Serum für eine pathologische Magnetresonanztomografie der Wirbelsäule liegen bei ca. 85% [Jakob et al. 2003]. Dem ICTP kommt beim multiplen Myelom darüber hinaus auch eine prognostische Bedeutung für die Lebenserwartung zu [Carlson et al. 1992; Jakob et al. 2008] (s. Abb. 9.2). Trotz dieser Erfolg versprechenden Ergebnisse haben Messungen biochemischer Marker des Knochenstoffwechsels bisher kaum Eingang in die klinische Routinediagnostik gefunden.

Myelom_9_Supportiv_Abb_9-2.jpg

Abb. 9.2: Prognostische Relevanz der ICTP-Konzentration im Serum für die Gesamtüberlebenszeit bei 92 unvorbehandelten Patienten mit aktivem multiplen Myelom, d.h. im Stadium II oder III nach der Klassifikation von Durie und Salmon. Die obere Kurve (durchgezogene Linie) beinhaltet Patienten mit normalem ICTP im Serum (=/< 5,0 mg/l für Frauen und =/< 5,2 mg/l für Männer), die untere Kurve (gepunktet) Patienten mit erhöhter ICTP-Konzentration [in Anlehnung an Jakob et al. 2008].

9.1.3. Klinische Auswirkungen von Knochenereignissen

Als Knochenereignisse beim multiplen Myelom werden folgende Situationen definiert: Auftreten von pathologischen Frakturen, Rückenmarkkompression, Hyperkalzämie oder Operation oder Bestrahlung wegen drohender Knocheninstabilität. Da Knochendestruktionen meist zu Schmerzen führen, beeinflussen sie die Lebensqualität erheblich und stehen im weiteren Krankheitsverlauf für die Patienten häufig im Vordergrund [Cocks et al. 2007].

Darüber hinaus gehen pathologische Frakturen mit einer Erhöhung der Krankheitsmortalität einher. Mobilität, soziale Unabhängigkeit und Selbstvertrauen der Patienten werden stark eingeschränkt [Nielsen 1991]. Hinzu kommen indirekte Folgen, wie z.B. Nebenwirkungen der Opiattherapie und Pneumonien infolge Bettlägerigkeit. Ökonomische Betrachtungen zeigen, dass Knochendestruktionen zu erheblichen Folgekosten führen.

9.1.4. Bisphosphonate

Grundlagen

Bisphosphonate sind Analoga des physiologisch vorkommenden anorganischen Pyrophosphats. Im Gegensatz zum Pyrophosphat sind sie gegenüber Hydrolyse oder enzymatischer Spaltung stabil. Die chemische Struktur verschiedener Bisphosphonate ist in der Abbildung 9.3 dargestellt.

Myelom_9_Supportiv_Abb_9-3.jpg

Abb. 9.3: Chemische Struktur verschiedener Bisphosphonate

Der Einbau einer Aminogruppe in die Seitenkette von Bisphosphonaten geht mit einer Wirkungssteigerung einher (Aminobisphosphonate). Die derzeit wirksamsten Verbindungen weisen heterozyklische Seitenketten auf (z.B. Zoledronsäure oder Risedronat). Die Hauptwirkung von Bisphosphonaten ist die Hemmung der osteoklastären Knochenresorption. Aufgrund ihrer hohen Affinität zum Hydroxyapatit binden Bisphosphonate an Stellen mit erhöhtem Umbau im Knochen. Danach werden Bisphosphonate von den Osteoklasten aufgenommen und erreichen intrazellulär hohe Konzentrationen. Clodronat wird zu nicht hydrolysierbaren Analoga von Adenosintriphosphat (ATP) metabolisiert und hemmt dann Stoffwechselprozesse in den Osteoklasten. Aminobisphosphonate wirken über die Hemmung des Mevalonatstoffwechsels. Dadurch wird die Prenylierung Guanosintriphosphat-(GTP-)bindender Proteine wie Ras und Rho blockiert (s. Abb. 9.4), diese stellen wichtige Signalproteine für die Osteoklasten dar. Schließlich wird in den Osteoklasten Apoptose induziert. Neben der Hauptwirkung der Bisphosphonate, nämlich der Hemmung der Osteoklastenaktivität, entfalten manche Bisphosphonate weitere Effekte in vitro oder in Tierexperimenten (s. Tab. 9.1). Ob diese Effekte bei Patienten mit multiplem Myelom in vivo zum Tragen kommen, ist unklar.

Myelom_9_Supportiv_Abb_9-4.jpg

Abb. 9.4: Molekularer Wirkmechanismus stickstoffhaltiger Bisphosphonat
HMG-CoA: Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A; GTP: Guanosintriphosphat

 

Tab. 9.1: Wirkungen von Bisphosphonaten, die zusätzlich zur Osteoklastenhemmung postuliert werden1 

Apoptose-Induktion und Zellzyklusarrest in Myelomzellen in vitro [Shipman et al. 1997; Aparicio et al. 1998]

Hemmung der IL-6-Produktion [Derenne et al. 1999]

Hemmung der Tumorzelladhäsion

Hemmung der Bildung von Matrixmetalloproteinasen (MMPs)

Prävention der Myelomentstehung im SCID-Mausmodell (SCID: Severe combined immunodeficiency)

Expansion von γδ-T-Zellen [Kunzmann et al. 2000]

Stimulation der OPG-Produktion [Viereck et al. 2002]

Hemmung von RANKL in Osteoblasten [Pan et al. 2004]

1 Ob dieser Effekt bei Patienten mit multiplem Myelom in vivo zum Tragen kommt, ist unklar.

Bisphosphonattherapie beim multiplen Myelom

Ein nach der neuen Klassifikation von 2003 [IMWG 2003] als "symptomatisch" bezeichnetes multiples Myelom (Stadium II/III nach Durie und Salmon) bedarf systemischer Behandlung mit Chemotherapie. Die Wertigkeit einer begleitenden Bisphosphonattherapie, die die Osteoklastenaktivität hemmt, wurde bei Patienten mit multiplem Myelom und Knochenläsionen in mehreren großen randomisierten Studien für Zoledronsäure i.v., Pamidronat i.v. und Clodronat p.o. nachgewiesen (s. Tab. 9.2).

Tab. 9.2: Randomisierte, placebokontrollierte Studien zur Bisphosphonattherapie beim multiplen Myelom
Autor (Jahr)Bisphos-
phonat
DosisZahl der MM-Pat.Reduktion
von Skelett-
ereignissen
Reduktion v. SchmerzenÜberlebens-
vorteil
Belch et al. 1991Etidronat5 mg/kg/d p.o.173NeinNeinNein
Daragon et al. 1993Etidronat10 mg/kg/d p.o.,
für 4 Monate
94NeinNeinNein
Lahtinen et al. 1992;
Laakso et al. 1994
Clodronat2,4 g/d p.o.,
für 2 Jahre
350JaJan.e.
McCloskey et al. 1998;
McCloskey et al. 2001
Clodronat1,6 g/d p.o.530JaJa+/–*
Brincker et al. 1998Pamidronat300 mg/d p.o.300NeinJaNein
Berenson et al. 1996;
Berenson et al. 1998
Pamidronat90 mg i.v.,
alle 4 Wochen,
21 Zyklen
392JaJa+/–**
Menssen et al. 2002Ibandronat2 mg i.v.,
monatlich
198NeinNeinNein
Berenson et al. 2001§ Zoledronat2 oder 4 mg i.v.,
monatlich
108JaJan.e.
Rosen et al. 2001;
Rosen et al. 2003§ 
Zoledronat4 oder 8 mg i.v.,
monatlich
513JaJaNein***
n.e.: nicht evaluiert
§ Pamidronat-kontrollierte Studie
* In einer Subgruppenanalyse zeigten Patienten, die zu Beginn der Studie keine Wirbelkörperfrakturen hatten, unter der Bisphosphonattherapie ein signifikant längeres Überleben (mediane Überlebenszeit betrug 22 Monate länger als die der Patienten in der Placebogruppe).
** In einer Subgruppenanalyse war das Überleben der Patienten mit fortgeschrittener Krankheit in der Pamidronatgruppe signifikant länger als in der Placebogruppe (mediane Überlebenszeit 21 vs. 14 Monate; p = 0,041).
*** In einer retrospektiven Subgruppenanalyse war das Überleben der Myelompatienten mit initial erhöhter knochenspezifischer alkalischer Phosphatase in der Zoledronatgruppe signifikant höher als in der Pamidronatgruppe.

In einer randomisierten Studie mit 350 Patienten mit neu diagnostiziertem, symptomatischem oder schnell fortschreitendem multiplem Myelom erhielten die Patienten Clodronat 2,4 g/d p.o. oder Placebo zusammen mit Chemotherapie, die aus Melphalan und Prednisolon bestand [Lahtinen et al. 1992]. Der Anteil der Patienten, die eine Progression der osteolytischen Läsionen aufwiesen, lag in der Placebogruppe bei 24% und in der Clodronatgruppe bei 12%. Eine retrospektive Subgruppenanalyse der Ergebnisse dieser Studie zeigte, dass nicht nur Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium, sondern auch in einem frühen Stadium von der Bisphosphonattherapie profitierten [Laakso et al. 1994]. Da Ergebnisse prospektiver Studien ausstehen, ist eine Bisphosphonattherapie bei asymptomatischem, frühem multiplem Myelom noch experimentell. In einer weiteren Phase-III-Studie erhielten 536 Patienten mit multiplem Myelom entweder täglich 1600 mg Clodronat p.o. oder Placebo zusätzlich zur Chemotherapie [McCloskey et al. 1998]. Unter der Bisphosphonatbehandlung traten signifikant seltener Frakturen auf.

Pamidronat wurde bei 392 Patienten mit multiplem Myelom im Stadium III und mindestens einer Osteolyse zusätzlich zu einer Chemotherapie getestet. Die Patienten erhielten randomisiert entweder 90 mg Pamidronat i.v. monatlich oder Placebo [Berenson et al. 1996; Berenson et al. 1998]. Den primären Endpunkt dieser Studie stellten Skelettereignisse dar: pathologische Frakturen, spinale Kompression oder die Notwendigkeit einer Operation oder Strahlentherapie des Skelettsystems. Zu den sekundären Endpunkten der Studie zählten Hyperkalzämie, Knochenschmerzen, Analgetikakonsum und körperlicher Leistungsstatus. Nach 9 Monaten war der Anteil der Patienten, die Skelettereignisse aufwiesen, in der Pamidronatgruppe signifikant geringer (24%) als in der Placebogruppe (41%). Darüber hinaus konnten bei den Patienten, die Pamidronat erhielten, eine signifikante Reduktion der Knochenschmerzen und eine Stabilisierung der Analgetikadosis, des Allgemeinzustandes und der Lebensqualität erreicht werden [Berenson et al. 1996]. Im Vergleich dazu zeigten Patienten, die eine Chemotherapie ohne Pamidronat erhielten, keine Besserung ihrer Schmerzen, es kam zur Zunahme der Analgetikadosis und Verschlechterung des Allgemeinzustandes sowie der Lebensqualität. In einem Update dieser Studie nach 21 Monaten war die mittlere Anzahl von Skelettereignissen pro Jahr in der Pamidronatgruppe signifikant geringer (1,3) als in der Placebogruppe (2,2) [Berenson et al. 1998].

Eine randomisierte Studie mit 2 mg Ibandronat versus Placebo zusätzlich zur Chemotherapie zeigte keine Reduktion der Skelettereignisse in der Ibandronatgruppe, möglicherweise aufgrund einer zu niedrig gewählte Dosierung des Medikamentes [Menssen et al. 2002].

Das derzeit am stärksten wirksame Bisphosphonat ist Zoledronsäure. Hinsichtlich der Verminderung der Knochenereignisse bei Myelompatienten war Zoledronsäure tendenziell, aber nicht signifikant besser als Pamidronat [Rosen et al. 2001; Rosen et al. 2003]. Das Medikament wird in der Dosierung von 4 mg als Infusion über 15 Minuten im Abstand von 4 Wochen empfohlen, falls eine oder mehrere Osteolysen oder eine Wirbelkörperkompression bei Osteopenie vorliegen (ASCO 2007). In gleicher Indikation beträgt die Dosierung von Pamidronat 90 mg als Infusion über 4 Stunden im Abstand von 4 Wochen. Die wesentlich kürzere Infusionsdauer von Zoledronsäure kann von Vorteil sein.

Dauer der Bisphosphonattherapie

Eine monatliche parenterale Bisphosphonattherapie wird für die Dauer von 2 Jahre empfohlen [Kyle et al. 2007; Terpos et al. 2008]. Die Behandlung kann bei Patienten mit ausgedehnter Knochenbeteiligung nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung fortgeführt werden. Bei Patienten in Remission mit geringer Knochenbeteiligung und fehlenden Knochenereignissen in der Anamnese sollte sie abgesetzt werden. Falls Patienten, bei denen die Bisphosphonattherapie nach 2 Jahren beendet wurde, eine Progression im Knochen zeigen, sollte die Bisphosphonattherapie erneut eingeleitet werden.

Unerwünschte Wirkungen von Bisphosphonaten

Zu den wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Bisphosphonaten gehören Nephrotoxozität und Osteonekrosen im Kieferbereich.

Nephrotoxizität

Die klinisch eingesetzten Bisphosphonate haben unterschiedliche nephrotoxische Potenz. Fälle mit akutem Nierenversagen sind beschrieben worden. Deshalb sollte die Nierenfunktion unter Bisphosphonattherapie überwacht werden. Für Zoledronsäure ist eine Dosisadaptation in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance, bestimmt anhand der Cockcroft-Gault Formel, empfohlen (s. Tab. 9.3). Für die Verminderung der Nephrotoxizität ist prinzipiell die Einhaltung einer langen Infusionsdauer wichtig, da die Nephrotoxizität mit dem Serumspitzenspiegel der Substanz korreliert. Bei Patienten, die eine schwere Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min aufweisen, wird die Gabe von Zoledronsäure nicht empfohlen, die Gabe von Pamidronat erfordert eine individuelle Nutzen-Risiko Abwägung.

Tab. 9.3: Dosisanpassung von Zoledronsäure

Kreatinin-Clearance zu Beginn der Behandlung (ml/min)

Empfohlene Dosierung von Zoledronsäure (mg)

> 60

4,0

50-60

3,5

40-49

3,3

30-39

3,0

Osteonekrosen im Kieferbereich

Eine Osteonekrose im Kieferbereich ist eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation einer Bisphosphonatlangzeittherapie. Sie wird klinisch als offen liegendes Knochenareal, das nach 6 Wochen keine Wundheilung zeigt, definiert. Dieses Problem wurde erstmals im Jahr 2003 als Komplikation der Bisphosphonattherapie bei Tumorpatienten beschrieben [Marx 2003]. Die Ätiologie ist unklar, scheint aber multifaktoriell zu sein: Krebserkrankung, Bisphosphonattherapie, zusätzliche Chemotherapie, Kortikosteroide, invasive zahnärztliche Eingriffe, lokale Infektionen. Die Mehrzahl der berichteten Fälle trat bei gleichzeitiger Zahnextraktion auf. Viele Patienten hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis. Die Inzidenz wird in den verschiedenen retrospektiven Analysen sehr unterschiedlich (zwischen 1 und 15%) angegeben. Ein Risikofaktor scheint eine längere Dauer der Bisphosphonattherapie zu sein [Kyle et al. 2007]. Ob die Häufigkeit der Osteonekrosen von dem Typ des verwendeten Bisphosphonats abhängt, ist nicht sicher geklärt, wenn auch einige Autoren anhand retrospektiver Daten über eine höhere Inzidenz bei Zoledronat im Vergleich zu Pamidronat berichteten. Heutzutage wird vor Behandlungsbeginn mit Bisphosphonaten bei Tumorpatienten eine zahnärztliche Untersuchung einschließlich einer geeigneten Beratung hinsichtlich prophylaktischer Maßnahmen empfohlen. Es muss auf sehr gute Mundhygiene und die Behandlung aktiver oraler Infektionen geachtet werden. Invasive dentale Eingriffe sollten zugunsten zahnerhaltender, nicht invasiver Verfahren möglichst vermieden werden. Eine Studie mit Zoledronat beim multiplen Myelom zeigte eine Reduktion der Rate der Kieferosteonekrosen auf ein Viertel durch die oben genannten prophylaktischen Maßnahmen [Dimopoulos et al. 2008]. Eine ähnliche Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom ergab eine Senkung der Osteonekroserate um 75% [Ripamonti et al. 2007].

Es gibt keine klaren Daten dafür, dass eine Unterbrechung der Bisphosphonatbehandlung das Risiko einer Osteonekrose im Kieferbereich vermindert, wenn invasive dentale Eingriffe notwendig sind. Trotzdem empfehlen die meisten Experten eine Unterbrechung von ca. 2-3 Monaten, zumindest bis zur vollständigen Wundheilung. Die Frage, ob später die Bisphosphonattherapie fortgeführt werden kann, ist unklar. Für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sollte die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf der individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung, ausschlaggebend sein. Für den Regelfall empfiehlt jedoch die Mehrzahl der Experten das Absetzen der Bisphosphonattherapie. Bei der Behandlung der Osteonekrose hat sich häufig eine chirurgisch zurückhaltende Vorgehensweise als günstig erwiesen.

9.1.5. Weitere Behandlungsmodalitäten bei Skelettbeteiligung

Strahlentherapie ist die wichtigste Behandlungsoption zur lokalen Tumorkontrolle und Schmerzreduktion. Meist werden 30 Gy in 10-15 Fraktionen appliziert. Nur selten wird beim Myelom eine Radiatio mit 1x 8 Gy bei Patienten mit Transportproblemen mit dem alleinigen Ziel einer Schmerzlinderung (sog. Schmerzbestrahlung) durchgeführt.

Chirurgische Intervention kann bei drohenden oder manifesten Frakturen erforderlich sein. Bei Wirbelkörpersinterungen ist mit der Kyphoplastie (s. Abb. 9.5) eine im Vergleich zur Vertebroplastie risikoärmere Methode eingeführt worden, die häufig zur funktionellen Stabilität und zur Schmerzlinderung führt. Die Bedeutung einer optimalen medikamentösen analgetischen Behandlung muss unterstrichen werden.

Myelom_9_Supportiv_Abb_9-5abc.jpg

Abb. 9.5a-c: Schematische Darstellung der Kyphoplastie. Der Eingriff kann in Lokalanästhesie ambulant oder während eines kurzen stationären Aufenthalts durchgeführt werden.
Ende der 1980er Jahre wurde die Vertebroplastie, bei der Polymethylmethacrylat (PMMA) in die Wirbelkörper injiziert wird, als eine minimal invasive Methode entwickelt. Die Kyphoplastie stellt eine neuere Modifikation der Vertebroplasie dar, bei der vor dem Einbringen von PMMA ein Ballonkatheter in den Wirbelkörper eingeführt und die Höhe des gesinterten Wirbelkörpers wieder hergestellt und die kyphotische Deformität des Wirbelkörpers partiell ausgeglichen wird [Hussein et al. 2008]. Der Eingriff führt bei mehr als 90% der Patienten zu einer Schmerzlinderung. Nebenwirkungen sind selten. Die Risiken sind: Austritt von PMMA mit Rückenmarkkompression oder Radikulopathie, Lungenembolie, Hämatom, Pneumothorax und Infektion.

Für die Behandlung krebsbedingter Knochenläsionen befinden sich derzeit neuere medikamentöse Therapien in Entwicklung, die im Folgenden kurz skizziert werden:

Proteasominhibition, eine beim multiplen Myelom eingesetzte Therapiestrategie, kann die Osteoklastenaktivität hemmen [Zavrski et al. 2005; von Metzler et al. 2007]. Durch die RANKL-RANK-Interaktion wird in den Osteoklasten eine Signalkaskade aktiviert, die zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB führt. Proteasominhibitoren bewirken eine Überexpression des Inhibitors von NF-κB und führen somit zu einer verminderten NF-κB-Aktivität und zu einer Hemmung der Osteoklastenreifung und -funktion. Interessant ist dabei, dass Bortezomib als Proteasominhibitor zusätzlich die Osteoblastenaktivität steigert [Heider et al. 2006b]. Klinische Daten, die einen Nutzen der Bortezomibtherapie im Bereich des Knochens eindeutig belegen, liegen jedoch noch nicht vor [Terpos et al. 2007]. Eine internationale randomisierte Studie überprüft derzeit die Auswirkungen einer Konsolidierungstherapie mit Bortezomib auf Knochen vs. keine Konsolidierungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 49 postmenopausalen Frauen konnte die Sicherheit und Effektivität einer subkutanen Einzeldosis von AMG 162, einem humanen monoklonalen Antikörper gegen RANKL, gezeigt werden [Bekker et al. 2004]. Die Behandlung führte zu einer signifikanten Abnahme von Knochenabbauparametern. Monoklonale Antikörper gegen RANKL werden derzeit in randomisierten klinischen Studien untersucht.

Ein weiterer experimenteller Ansatzpunkt beim multiplen Myelom ist die Hemmung von DKK-1, das den Wnt-Signaltransduktionsweg in den Osteoblasten inhibiert. Bei Patienten mit multiplem Myelom wurden erhöhte DKK-1-Spiegel im Knochenmark und im peripheren Blut beschrieben [Tian et al. 2003; Kaiser et al. 2008]. Neutralisierende Antikörper gegen DKK-1 sind im Tierexperiment gegen die myelominduzierte Knochenresorption wirksam [Yaccoby et al. 2007].

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"; Publikation als Buch: Deutscher Ärzte-Verlag  Deutscher Ärzte-Verlag [Mehr]
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San Diego, Kalifornien, USA [Mehr]
2016 ASCO Annual Meeting - aktuelle Berichte. Dieser Service wird gefördert durch:
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