Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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10 Prognosefaktoren: 10.2 Klinische Prognosefaktoren

Autor/en: Peter Liebisch
Letzte Änderung: 30.06.2011

10.2.1 Alter

Zum Einfluss des Alters auf die Prognose von Patienten mit multiplem Myelom liegen widersprüchliche Daten vor. In den meisten multivariaten Analysen großer Studien zur konventionellen Chemotherapie, der Hochdosistherapie und zur Behandlung mit neuen Substanzen (Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid) war das Patientenalter kein unabhängiger prognostischer Marker.

In einer aktuellen retrospektiven Arbeit zur Entwicklung der Prognose des multiplen Myeloms in den letzten 20 Jahren (Zeitraum 1984-2004) konnte gezeigt werden, dass insbesondere die Gruppe der Patienten im Alter bis zu 60 Jahren seit dem Jahr 1993 eine kontinuierliche und deutliche Verbesserung des Überlebens erfahren hat. Bei Patienten im Alter unter 50 Jahren liegt die 10-Jahres-Überlebensrate inzwischen bei über 40% (s. Abb. 10.1). Gleichzeitig zeigt sich bei den 60- bis 70-jährigen Patienten eine allenfalls geringe Verbesserung des Überlebens, während in der Gruppe der über 70-jährigen Patienten keine Prognoseverbesserung in den letzten beiden Dekaden zu verzeichnen ist [Brenner, Gondos, Pulte 2008]. Der Anstieg der Überlebenszeit bei jüngeren Patienten (bis 60 Jahre) ist zum einen auf die zunehmende Verbreitung der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation in dieser Altersgruppe seit Mitte der 1990er Jahre, zum anderen auf die Verfügbarkeit der neuen Substanzen seit dem Jahr 1999 zurückzuführen. Diese Ergebnisse werden durch eine Untersuchung der Mayo-Klinik zur gleichen Thematik gestützt [Kumar et al. 2007]. Hier wurden die Behandlungsergebnisse vor und nach dem Jahr 2000, also dem Zeitpunkt der Einführung der neuen Substanzen, miteinander verglichen. In dieser Analyse konnte eine signifikante Überlebenszeitverbesserung seit der Einführung der neuen Substanzen nachgewiesen werden (50%ige Verbesserung des medianen Überlebens bei neu diagnostizierten Patienten von 30 auf 45 Monate, Verdoppelung der medianen Überlebenszeit bei Patienten mit Rückfall nach Hochdosistherapie von 15 auf 31 Monate) und überdies die klare Abhängigkeit der Prognoseverbesserung von der Anzahl der eingesetzten neuen Substanzen belegt werden. Vor dem Hintergrund dieser beiden Analysen muss angenommen werden, dass die fehlende Verbesserung der Prognose bei älteren Patienten nicht allein Resultat einer höheren Rate von Komorbidität in dieser Kohorte ist, sondern auch den ungleichen Einsatz effektiver Behandlungsoptionen in verschiedenen Altersgruppen widerspiegelt.

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Abb. 10.1: Relatives 10-Jahres-Überleben (%) in Abhängigkeit von Behandlungszeitraum (1984-2004) und Patientenalter (< 50 Jahre bis 80 Jahre und älter). Während die Patienten bis zu einem Alter von 60 Jahren ab Mitte der 1990er Jahre von therapeutischen Innovationen (Hochdosistherapie und neue Substanzen) profitieren, bleibt das relative 10-Jahres-Überleben älterer Patienten im gesamten Beobachtungszeitraum nahezu unverändert [Brenner et al. 2007].

10.2.2 Stadium nach Durie und Salmon

Die Stadieneinteilung nach Durie und Salmon wurde im Jahr 1975 publiziert und beruht auf der Verwendung einfach bestimmbarer laborchemischer Parameter (Hämoglobin, Kalzium, Kreatinin, Konzentration des monoklonalen Proteins) sowie der Ausprägung konventionell-radiologisch nachweisbarer Knochenveränderungen [Durie, Salmon 1975]. Das Salmon-und-Durie-Stadium ist ein orientierendes Maß für die Tumormasse. Die Heterogenität innerhalb der einzelnen Stadien I, II und III ist nachgewiesenermaßen hoch. In Zeiten moderner Prognosefaktoren und nachdem die International Myeloma Working Group eine praxisorientierten Einteilung der Myelomerkrankung in ein asymptomatisches/indolentes (nicht behandlungsbedürftiges) und ein symptomatisches (behandlungsbedürftiges) Myelom vorgeschlagen hat [International Myeloma Working Group 2003], wird die Stadieneinteilung nach Durie und Salmon heute noch überwiegend aus historischen Gründen angegeben.

10.2.3 Extramedulläre/leukämische Manifestation

Unter extramedullären Manifestationen des multiplen Myeloms werden Tumoren außerhalb des Knochenmarkraumes (z.B. viszerale Filiae, Weichteil- und Lymphknotenmetastasen) subsumiert. Eine primäre Plasmazellenleukämie wird als synchron zur Myelomerkrankung diagnostizierte leukämische Ausschwemmung mit mehr als 20% Plasmazellen im Differenzialblutbild oder mehr als 2 G/l Plasmazellen absolut definiert, während bei einer sekundären Plasmazellenleukämie die leukämische Ausschwemmung im Rahmen der Krankheitsprogression im Sinne eines stromaunabhängigen Wachstums und Überlebens von Myelomzellen im Blutkompartiment auftritt. Extramedulläre und leukämische Verlaufsformen des multiplen Myeloms sind mit einem sehr ungünstigen Krankheitsverlauf assoziiert [García-Sanz et al. 1999]. Nicht gemeint sind extramedulläre solitäre Plasmozytome, die in der Regel einen eher günstigen Verlauf haben.

10.2.4 Plasmazellmorphologie

Die Plasmazellmorphologie spielt als prognostischer Marker heute eine eher untergeordnete Rolle. Die morphologische Differenzierung der Erkrankung nach verschiedenen Zelltypen (Marschalko-Typ, kleinzellig, gekerbt, polymorph, asynchron, blastisch) - wie von Bartl et al. vorgeschlagen [Bartl et al. 1987] - hat sich im alltäglichen klinischen Gebrauch nicht durchsetzen können. Lediglich die morphologische Abgrenzung des plasmoblastischen Myeloms wird heute regelhaft vorgenommen (s. Abb. 10.2). Von einem plasmoblastischen Myelom wird ausgegangen, wenn mehr als 2% der Plasmazellen des Knochenmarkes folgende Kriterien erfüllen:

  1. Nachweis eines feinretikulären Kernchromatins mit lediglich geringer oder keiner Verklumpung des Kernchromatins
  2. Kerngröße > 10 µm oder Nachweis großer Nukleoli (> 2 µm)
  3. Geringe oder fehlende perinukleäre Aufhellungszone
  4. Wenig Zytoplasma (weniger als die Hälfte der Kernfläche ausmachend)

Der Nachweis plasmoblastischer Tumorzellen ist mit einer sehr ungünstigen Prognose assoziiert. In einer älteren Untersuchung wiesen Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem plasmoblastischem Myelom ein signifikant kürzeres progressionsfreies Überleben (4 vs. 12 Monate) und ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben (5 vs. 24 Monate) nach Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation auf als Patienten mit nicht plasmoblastischer Erkrankung [Rajkumar et al. 1999].

Tumoren mit plasmoblastischer Morphologie sind vergleichsweise selten, sie machen in größeren Serien rund 2% der Erkrankungen aus. Plasmoblastische Myelome zeigen regelhaft weitere negativ prognostische Charakteristika. So weisen sie eine signifikant höhere Proliferationsrate (gemessen z.B. mittels PCLI) und konsekutiv signifikant häufiger chromosomale Veränderungen in der Bänderungsanalyse auf als nicht plasmoblastische Myelome. Extramedulläre Manifestationen sind in dieser Patienten-Untergruppe gleichfalls häufig nachweisbar [Greipp et al. 1998].

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Abb. 10.2 a, b: Reifzellige (a) und plasmoblastische (b) Tumorzellmorphologie

10.2.5 Therapieansprechen

In einer Reihe retrospektiver Untersuchungen konnte der enge Zusammenhang zwischen der Remissionsqualität nach konventioneller bzw. hochdosierter Chemotherapie einerseits und der Remissionsdauer bzw. der Überlebenszeit andererseits belegt werden. Patienten mit sehr guter partieller (VGPR) oder kompletter Remission (CR) weisen hierbei ein signifikant längeres medianes ereignis-/progressionsfreies und Gesamtüberleben auf als Patienten mit lediglich partieller Remission oder ausbleibendem Therapieansprechen [Attal et al. 1996]. Auch in Studien zum Einsatz neuer Substanzen konnte die Korrelation zwischen Remissionsqualität und Prognose belegt werden. Die Qualität der Remission determiniert aber nicht allein die Prognose der Patienten. In einer multizentrischen Studie zum Vergleich von Melphalan/Prednison (MP) mit MP und Bortezomib (VMP; VISTA-Studie) lag das mediane Überleben von Patienten mit CR nach MP bei 12,8 Monaten und bei Patienten mit CR nach VMP bei 24 Monaten. Somit hat auch die Art der Behandlung - unabhängig vom Therapieansprechen - prognostische Relevanz [Harousseau et al. 2009].

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