Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin verlängert das Überleben im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Daunorubicin/Cytarabin-Induktion, Hochdosis-Konsolidierung und als Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter AML im Alter von 18-60 Jahren mit FLT3-Mutationen: eine internationale, prospektive, randomisierte, placebokontrollierte doppelblinde Studie (CALGB 10603/RATIFY, Alliance)

Titel des Originals:

The Multi-Kinase Inhibitor Midostaurin (M) Prolongs Survival Compared with Placebo (P) in Combination with Daunorubicin (D)/Cytarabine (C) Induction (ind), High-Dose C Consolidation (consol), and As Maintenance (maint) Therapy in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients (pts) Age 18-60 with FLT3 Mutations (muts): An International Prospective Randomized (rand) P-Controlled Double-Blind Trial (CALGB 10603/RATIFY [Alliance])

Abstract-Nr.:

6 *Highlight*

Jahr:

2015

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2015 126: Abstract 6

Autor/en:

Richard M. Stone, MD1, Sumithra Mandrekar2*, Ben L Sanford, MS3*, Susan Geyer, PhD4,5*, Clara D. Bloomfield, MD6, Konstanze Dohner, M.D.7, Christian Thiede, MD8, Guido Marcucci, MD9, Francesco Lo-Coco10*, Rebecca B. Klisovic, MD11, Andrew Wei, MBBS, PhD12, Jorge Sierra, MD, PhD13, Miguel A. Sanz, MD, PhD14, Joseph M. Brandwein, MD, FRCPC15, Theo de Witte, MD16, Dietger Niederwieser, MD17, Frederick R. Appelbaum, MD18, Bruno C. Medeiros, MD19, Martin S Tallman, MD20*, Jurgen Krauter, MD21*, Richard F. Schlenk, MD7, Arnold Ganser, M.D.22, Hubert Serve23, Gerhard Ehninger, MD24, Sergio Amadori, MD25, Richard A. Larson, MD26 and Hartmut Dohner, MD7

Institution/en:

1Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 2Mayo Clinic, Rochester; 3Duke University, Durham, NC; 4Alliance Statistics and Data Center, The Ohio State University, Columbus, OH; 5Division of Hematology, The Ohio State University, Columbus, OH; 6Comprehensive Cancer Center, The Ohio State University, Columbus, OH; 7University Hospital of Ulm, Ulm, Germany; 8Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, Dresden, Germany; 9The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH; 10Tor Vergata University Hospital, Rome, Italy; 11Division of Hematology, Department of Internal Medicine, The Ohio State University, Columbus, OH; 12Haematology, The Alfred Hospital, Melbourne, Australia; 13Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Hematology Department, Autonomous University of Barcelona, Barcelona, Spain; 14Hospital Universitario la Fe, Valencia, Spain; 15Department of Medical Oncology and Hematology, Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada; 16Radboud University Medical Centre, nijmegen, Netherlands; 17Hematology and Oncology, University of Leipzig, Leipzig, Germany; 18Transplantation Biology Department, Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; 19Division of Hematology/Oncology, Stanford Comprehensive Cancer Center, Stanford Univ., Stanford, CA; 20Leukemia Service, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; 21Hannover Medical School, Hannover, Germany; 22Department of Hematology, Hemostasis, Oncology and Stem Cell Transplantation, Hannover Medical School, Hannover, Germany; 23Dept. of Medicine II, Hematology/Oncology, Goethe University Hospital Frankfurt, Frankfurt/Main, Germany; 24Medical Dept. 1, University Hospital TU Dresden, Dresden, Germany; 25Hematology, University Tor Vergata, Rome, Italy; 26Medicine, University of Chicago, Chicago, IL

Zusammenfassung des Berichts

Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin in Kombination mit Standard-Chemotherapie und als einjährige Erhaltungstherapie verbessert signifikant das ereignisfreie- und Gesamtüberleben (sowohl bei für die allogene Stammzelltransplantation zensierten als auch unzensierten Analysen) bei AML-Patienten mit einer FLT3-Mutation.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Aktivierende FLT3-Mutationen finden sich bei der AML in ca. 30% der jüngeren, erwachsenen Patienten. Midostaurin ist ein Multikinase-Inhibitor mit Aktivität als Monosubstanz bei FLT3-mutierter AML (sowohl internen Tandemduplikationen als auch Mutationen der Tyrosinkinase-Domäne).

Fragestellung der Studie

Führt die zusätzliche Gabe von Midostaurin während der Induktion und Konsolidierungstherapie gefolgt von einer einjährigen Erhaltungstherapie zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Standard-Chemotherapie bei jüngeren AML-Patienten mit einer FLT3-Mutation?
Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben; sekundärer Endpunkt: ereignisfreies Überleben (definiert als Frühtodesfall, keine komplette Remission (CR) innerhalb von 61 Tagen nach Start der Induktion, Rezidiv, Tod in CR).

Art der Studie

Internationale, prospektive, randomisierte, placebokontrollierte doppelblinde Phase-III-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Rasches molekulares Screening für FLT3-Mutationen von Mai 2008 bis Oktober 2011:

  • 3279 Patienten mit de novo AML (Ausschluss von APL)
  • Alter 18‐60 Jahre
  • 225 Zentren in 17 Ländern weltweit
  • Stratifizierung nach FLT3-Mutationssubtyp (TKD vs. ITD mit hoher Ratio >0,7 vs. niedrige Ratio 0,05-0,7)

Behandlungsplan:

  • Eine bis zu 5-tägige Vorphase mit Hydroxurea bis zum Erhalt des FLT3-Mutationsergebnisses war erlaubt.
  • Induktionstherapie: Daunorubicin 60mg/m² iv. Tag 1-3 und Cytarabin 200mg/m² Tag 1-7 kontinuierlich plus Midostaurin 50mg p.o. 2x/Tag 8-22 oder Placebo (doppelblinde 1:1-Randomisation).
  • Zweiter Zyklus bei residueller Leukämie an Tag 21.
  • bei CR: 4 Zyklen Cytarabin 3g/m² alle 12h an den Tagen 1, 3 und 5 plus Midostaurin 50 mg 2x/Tag 8-22 oder Placebo.
  • 1 Jahr Erhaltungstherapie mit Midostaurin 50mg p.o. 2x/Tag oder Placebo.
  • Allogene Transplantation war erlaubt.

Mit einer Gesamtzahl von 717 Patienten war die Studie gepowert, um eine Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens von 16,3 zu 20,9 Monaten zu zeigen (einseitiges Alpha von 0,025 und eine Power von 84%).
Die Endanalyse sollte nach 509 Todesfällen erfolgen, es wurde jedoch aufgrund von wenigen Ereignissen (359 Todesfälle bis April 2015) der Zeitpunkt der Gesamtüberlebensanalyse verändert.

Ergebnisse, Toxizität

717 Patienten (341 mit niedriger FLT3-ITD-Ratio, 214 mit hoher FLT3-ITD-Ratio; 162 FLT3-TKD) wurden entweder in den Midostaurin-Arm (n=360) oder Placebo-Arm (n=357) randomisiert.

Patienten:

  • doppelblinde 1:1-Randomisation von 717 Patienten
  • n=341 FLT3-ITD mit niedriger Ratio
  • n=214 FLT3-ITD mit hoher Ratio
  • n=162 FLT3-TKD

Stratifizierung:

  • Midostaurin (n=360) vs. Placebo (n=357)
  • Bis auf das Geschlecht (männlich im Midostaurin-Arm 48,2%; im Placebo-Arm 40,6%; p=0,04) keine signifikanten Differenzen in den beiden Therapiearmen

Das mediane Follow-up betrug 57 Monate.

Ergebnisse:

  • Die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben von Midostaurin im Vergleich zu Placebo betrug 0,77 (p=0,007) und für das ereignisfreie Überleben 0,8 (p=0,004).
  • CRRate Midostaurin 59% vs. Placebo 54% (p=0,18).
  • 402/717 (57%) Patienten erhielten eine allogene Stammzelltransplantation (HSZT): 25% in 1. CR; keine Differenz in der medianen Zeit bis zur allogenen HSZT (Midostaurin 5,0 vs. Placebo 4,6 Monate).
  • Sekundäre Analysen für das ereignisfreie- und Gesamtüberleben zensiert zum Zeitpunkt der allogenen HSZT erbrachte die gleichen Ergebnisse.
  • Der Vorteil von Midostaurin zeigte sich in allen FLT3-Subgruppen.

Unerwünschte Ereignisse:

  • Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf CTCAE Grad 3 oder höhere hämatologische oder nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse (UE) im Midostaurin-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm.
  • Insgesamt 37 CTCAE Grad 5 UE
  • Midostaurin 5,3% vs. Placebo 5,0% (p=1,0)
  • Kein Unterschied in therapieassoziierten UE

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die kombinierte Gabe des Multikinase-Inhibitors Midostaurin zur Standardchemotherapie und als einjährige Erhaltungstherapie führt zu einer signifikanten Verbesserung des ereignisfreien- und Gesamtüberlebens bei FLT3-mutierten AML-Patienten. Der Effekt lässt sich in der für allogene HSZT zensierten sowie in der unzensierten Auswertung nachweisen. Die Therapie mit Midostaurin ist verträglich in Kombination mit Standard-Chemotherapie und in der 1-jährigen Erhaltungstherapie.

Kommentar / Beurteilung

Verbesserung der Prognose bei jüngeren FLT3-mutierten AML-Patienten durch den Einsatz von Midostaurin zur intensiven Chemotherapie.
Die Wirksamkeit in randomisierten Phase-III-Studien der neueren FLT3-Inhibitoren im Vergleich zu Midostaurin bleibt abzuwarten.


Autor des Berichts:

Dr. med. Sabine Kayser

Institution:

Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg

Letzte Änderung:

18.12.2015