Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Eine Phase-Ib-Studie von Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) in Kombination mit Decitabin oder Azacytidin bei unbehandelten Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die ≥65 Jahre sind und für eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kommen

Titel des Originals:

A Phase 1b Study of Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) in Combination with Decitabine or Azacitidine in Treatment-Naive Patients with Acute Myelogenous Leukemia Who Are ≥ to 65 Years and Not Eligible for Standard Induction Therapy

Abstract-Nr.:

327

Jahr:

2015

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2015 126: Abstract 327

Autor/en:

Courtney DiNardo, MD1, Daniel Pollyea, MD, MS2, Keith Pratz, MD3, Michael J. Thirman, MD4, Anthony Letai, MD, PhD5, Mark Frattini, MD, PhD6, Brian Jonas, MD, PhD7, Joel Leverson, PhD8*, Ming Zhu, PhD8*, Martin Dunbar, DrPH8*, Nancy Falotico8*, Rachel Kirby, BA8*, Suresh Agarwal, PhD8*, Mack Mabry, MD8*, Jalaja Potluri, MD8, Rod A. Humerickhouse, MD, PhD8, Hagop M. Kantarjian, MD1 and Marina Konopleva, MD, PhD1

Institution/en:

1University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 2Division of Hematology, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO; 3Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore, MD; 4University of Chicago, Chicago, IL; 5Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 6Columbia University Medical Center, New York, NY; 7UC Davis Comprehensive Cancer Center, Sacramento, CA; 8AbbVie Inc., North Chicago, IL

Zusammenfassung des Berichts

Tolerables Sicherheitsprofil und rasches Ansprechen bei älteren AML-Patienten auf Venetoclax in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen. Die maximal tolerable Dosis wurde bislang in keinem der Therapie-Arme erreicht, so dass die Dosiseskalation noch nicht abgeschlossen ist.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Überexpression des antiapoptotischen Proteins BCL-2 führt zum Überleben von AML-Zellen und ist mit Resistenz gegenüber Chemotherapie assoziiert. Ältere AML-Patienten sprechen schlecht auf eine Standard-Chemotherapie an mit niedrigem Gesamtüberleben.
Venetoclax ist ein selektiver, potenter, oraler BCL-2-Inhibitor mit In-vitro-Aktivität als Einzelsubstanz in Proben von rezidivierten/refraktären und neu diagnostizierten AML-Patienten. In präklinischen Modellen zeigt Venetoclax Synergismen mit hypomethylierenden Substanzen.

Fragestellung der Studie

Untersuchung der Sicherheit, des pharmakokinetischen Profils sowie der Wirksamkeit von Venetoclax in Kombination mit Decitabin oder Azacytidin in einer Phase-Ib-Dosis-Eskalationsstudie.

Art der Studie

Phase-Ib-Dosis-Eskalationsstudie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Einschlusskriterien:

  • Alter ≥65 Jahre mit neu diagnostizierter AML
  • ECOG Performance-Status ≤2
  • Nicht-eligibel für intensive Chemotherapie

Behandlungsplan (jeweils mindestens 4 Zyklen):

  • Arm A: Decitabin 20 mg/m² i.v. Tag 1-5 in Kombination mit Venetoclax Tag 2-28 im 1. Zyklus, dann Tag 1-28 ab dem 2. Zyklus
  • Arm B: Azacytidin 75mg/m² s.c. oder i.v. Tag 1-7 in Kombination mit Venetoclax Tag 2-28 im 1. Zyklus, dann Tag 1-28 ab dem 2. Zyklus
  • Dosiseskalation nach dem 3+3-Design - aktuelles Dosislevel: 800 mg/Tag
  • Tumorlyse-Prophylaxe bei allen Patienten vor und während der ersten Woche des 1. Zyklus implementiert

Ergebnisse, Toxizität

Bis dato Einschluss von 22 Patienten:

  • 36% Männer, medianes Alter 74 Jahre (Range: 65-85 Jahre);
  • Decitabin + Venetoclax (n=12) bzw. Azacytidin + Venetoclax (n=10);
  • 2. Dosis-Level erreicht, 800 mg.

Häufigste therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (UE) - (CTCAE Grad 4, Decitabin/Azacytidin):

  • Thrombopenie (8%/30%),
  • Neutropenie (8%/20%),
  • Leukopenie (8%/20%).
  • Die meisten Patienten hatten jedoch bereits vor Therapiebeginn eine Zytopenie Grad 1-2.
  • Häufigstes schwerwiegendes UE: febrile Neutropenie (33%/30%).
  • Unterbrechung der Therapie bei 12 Patienten (55%).

31 Patienten hatten eine Knochenmarkspunktion am Ende von Zyklus 1; 1 Patient war nicht auswertbar.

  • 28 von 30 Patienten (93%) hatten eine >50%-Reduktion der myeloischen Blasten im Knochenmark.
  • 24 Patienten erreichten eine komplette Remission (CR) oder komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi). Mediane Zeit bis zum Erreichen einer CR/CRi war 29,5 Tage (Range: 24−112 Tage).

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die Kombination von hypomethylierenden Substanzen mit Venetoclax zeigt ein tolerables Sicherheitsprofil sowie ein schnelles Ansprechen in beiden Therapie-Armen. Bislang gab es keine Rezidive. Die maximal tolerable Dosis wurde bislang in keinem der Therapie-Arme erreicht, so dass die Dosiseskalation noch nicht abgeschlossen ist.

Kommentar / Beurteilung

AML ist primär eine Erkrankung des höheren Lebensalters. Die Prognose von älteren, nicht intensiv behandelbaren Patienten zu verbessern, ist daher dringend erforderlich. Die hohe Ansprechrate erscheint ermutigend; einige Patienten konnten nach Erreichen einer CR/CRi allogen stammzelltransplantiert werden.


Autor des Berichts:

Dr. med. Sabine Kayser

Institution:

Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg

Letzte Änderung:

04.01.2016