Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Die Kombination von Sorafenib zur Chemotherapie verbessert das Gesamtüberleben von älteren Erwachsenen mit FLT3-ITD-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) (Allianz C11001)

Titel des Originals:

Addition of Sorafenib to Chemotherapy Improves the Overall Survival of Older Adults with FLT3-ITD Mutated Acute Myeloid Leukemia (AML) (Alliance C11001)

Abstract-Nr.:

319

Jahr:

2015

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2015 126: Abstract 319

Autor/en:

Geoffrey L. Uy, MD1, Sumithra Mandrekar, PhD2*, Kristina Laumann2*, Ben Sanford3*, Guido Marcucci, MD4, Weiqiang Zhao, MD, PhD5, Mark J. Levis, MD, PhD6, Heidi D. Klepin, MD, MS7, Maria R. Baer, MD8, Bayard L. Powell, MD7, Peter Westervelt, MD, PhD1, Daniel J. DeAngelo, MD, PhD9, Wendy Stock, MD10, Clara D. Bloomfield, MD11, John C. Byrd, MD11, Richard M. Stone, MD12 and Richard A. Larson, MD10

Institution/en:

1Division of Oncology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO; 2Mayo Clinic, Rochester, MN; 3Duke University, Durham, NC; 4City of Hope, Duarte, CA; 5Pathology, The Ohio State University, Columbus, OH; 6Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD; 7Comprehensive Cancer Center, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, NC; 8Greenebaum Cancer Center, University of Maryland Baltimore, Baltimore, MD; 9Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 10The University of Chicago, Chicago, IL; 11The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH; 12Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

Zusammenfassung des Berichts

Signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei älteren Patienten mit FLT3-mutierter AML durch die Gabe von Sorafenib in Kombination mit konventioneller Chemotherapie und als Erhaltungstherapie (1-Jahres-Gesamtüberleben 62% vs. 30%) im Vergleich zur historischen Kontrolle.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Sorafenib ist ein oraler Multikinase-Inhibitor mit Aktivität gegenüber verschiedenen Kinasen, u.a. internen Tandemduplikationen des FLT3-Gens (FLT3-ITD). Sorafenib zeigt als Monosubstanz Aktivität bei FLT3-ITD-mutierter AML sowohl im Rezidiv nach allogener Stammzelltransplantation, als auch in Kombination mit Chemotherapie bei neu diagnostizierter AML.
Historische Ansprech- und Überlebensdaten nach Standard-Chemotherapie für ältere AML-Patienten mit FLT3-ITD [Whitman SP 2010]:

  • Rate an kompletter Remission (CR): 67%
  • medianes Überleben: 0,8 Jahre
  • 1-Jahres-Gesamtüberleben: 30%
Darüber hinaus konnte für Sorafenib ein signifikant verbessertes ereignisfreies und krankheitsfreies Überleben bei jüngeren Patienten in der Kombination mit Chemotherapie bei neu diagnostizierter AML unabhängig vom FLT3-Mutationsstatus nachgewiesen werden [Röllig C 2015].

Fragestellung der Studie

Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Hinzunahme von Sorafenib zur Induktions- und Konsolidierungstherapie bei älteren Patienten mit FLT3-mutierter AML.

Art der Studie

Multizentrische, prospektive, einarmige Phase-II-Studie.

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Patienten:

  • Screening auf FLT3-Mutationen bei 474 Patienten, Nachweis bei 83 Patienten (17,5%).
  • Einschluss von 54 Patienten ≥60 Jahre mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML (sowohl FLT3-ITD als auch FLT3-TKD).

Behandlungsplan:

  • Induktion: Cytarabin 100 mg/m² Tag 1-7 kontinuierlich i.v. und Daunorubicin 60 mg/m² Tag 1-3 i.v. (DA 7+3) in Kombination mit Sorafenib 400 mg 2x täglich Tag 1-7,
  • Optionaler 2. Induktionszyklus bei Nicht-Erreichen eines hypoplastischen Knochenmarks an Tag 14 mit DA 5+2 und Sorafenib 400 mg 2x täglich an den Tagen 1-5.
  • Konsolidierungstherapie: 2 Zyklen Cytarabin 2g/m² 2x täglich Tag 1-5 und Sorafenib 400 mg 2x täglich Tag 1-28.
  • Erhaltungstherapie: 12 Zyklen Sorafenib 400 mg 2x täglich Tag 1-28.

Ergebnisse, Toxizität

  • 54 eingeschlossene Patienten (medianes Alter 67 Jahre), davon 39 mit FLT3-ITD, 15 mit FLT3-TKD.
  • Ansprechen: CR/CRi  bei 37 (69%) Patienten.
  • Tag-30-Mortalität: 9%, keine Todesfälle zwischen Tag 30-60.
  • 1-Jahres-Gesamtüberleben: 62% für FLT3-ITD und 71% für FLT3-TKD; medianes Follow-up 28,3 Monate.
  • Medianes krankheitsfreies Überleben: 12,5 Monate.
  • Gesamtüberleben: 15 Monate (FLT3-ITD 9,0 und FLT3-TKD 16,2 Monate).
  • 2-Jahres-Gesamt- und krankheitsfreies Überleben: 28% und 27%.
  • Keine therapieassoziierten Todesfälle während der Konsolidierung und Erhaltungstherapie.
  • Unerwünschte Ereignisse während der Erhaltungstherapie:
    • Grad 1 Diarrhoe, Fatique, Erhöhung der Transaminasen,
    • Grad 2 palmar-plantare Erythrodysästhesie.
  • Sorafenib zeigte eine hohe und dauerhafte Inhibition des Zieltargets FLT3; Messung der mittleren inhibitorischen Plasmaaktivität:
    • an Tag 6 der Induktion: 94% (n=25),
    • an Tag 15 der Konsolidierung: 93% (n=15),
    • an Tag 15 der Erhaltungstherapie: 99,2% (n=6).

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Erste prospektive klinische Daten bei älteren AML-Patienten mit einer auf bestimmte Mutationen gezielten Therapie im Rahmen der US Cooperative Group. Verbesserung des Gesamtüberlebens bei älteren Patienten mit FLT3-mutierter AML durch die Gabe von Sorafenib in Kombination mit konventioneller Chemotherapie und als Erhaltungstherapie. Das 1-Jahresgesamt-Überleben konnte im Vergleich zu historischen Kontrollen mehr als verdoppelt werden (62% vs. 30%; p<0,0001).

Kommentar / Beurteilung

Auch bei älteren FLT3-mutierten Patienten konnte durch die Kombination eines Tyrosinkinase-Inhibitors (Sorafenib) zur Chemotherapie und als Erhaltungstherapie eine signifikante Verbesserung des Überlebens erreicht werden (vgl. ONKODIN ASH-Bericht 2015 zu Abstract 6, Stone R, et al: Midostaurin bei jüngeren, intensiv behandelten FLT3-mutierten AML-Patienten).


Autor des Berichts:

Dr. med. Sabine Kayser

Institution:

Universitätsklinikum Heidelberg, Medizinische Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg

Letzte Änderung:

04.01.2016


Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Whitman SP, Maharry K, Radmacher MD, Becker H, Mrózek K, Margeson D, Holland KB, Wu YZ, Schwind S, Metzeler KH, Wen J, Baer MR, Powell BL, Carter TH, Kolitz JE, Wetzler M, Moore JO, Stone RM, Carroll AJ, Larson RA, Caligiuri MA, Marcucci G, Bloomfield CD.
    FLT3 internal tandem duplication associates with adverse outcome and gene- and microRNA-expression signatures in patients 60 years of age or older with primary cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study.
    Blood. 2010 Nov 4;116(18):3622-6. PMID:20656931
    [Medline]


  • Röllig C, et al; Study Alliance Leukaemia.
    Addition of sorafenib versus placebo to standard therapy in patients aged 60 years or younger with newly diagnosed acute myeloid leukaemia (SORAML): a multicentre, phase 2, randomised controlled trial.
    Lancet Oncol. 2015 Dec;16(16):1691-9. PMID:26549589
    [Medline]