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Rivaroxaban ist sicher und wirksam bei der Therapie tumorassoziierter venöser Thromboembolien

Titel des Originals:

Safe and Effective Use of Rivaroxaban for Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease: A Quality Improvement Initiative.

Abstract-Nr.:

431

Jahr:

2015

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2015 126: Abstract 431

Autor/en:

Simon Mantha, MD, MPH1, Yimei Miao, BS2*, Debra Sarasohn, MD3*, Jonathan Kessler4*, Rekha Parameswaran, MD5, Samantha Stefanik4*, Gagandeep Brar, MD4*, Patrick Samedy4*, Jonathan Wills6*, Dhruvkumar Patel4* and Gerald A Soff, MD5

Institution/en:

1Department of Medicine, Hematology Service, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; 2Hematology/Anticoagulation Management, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York City, NY; 3Radiology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; 4Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; 5Hematology Service, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; 6Department of Information Systems, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

Zusammenfassung des Berichts

Rivaroxaban ist bei tumorassoziierten venösen Thromboembolien sicher und wirksam.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Die Gabe eines niedermolekularen Heparins (NMH) ist der aktuelle Therapiestandard bei tumorassoziierten venösen Thromboembolien (VTE). Die Injektionen sind aber schmerzhaft und kosten auch mehr. Rivaroxaban hat seit 2012 in den USA die Zulassung zur Therapie VTE (aller VTE, auch tumorassoziierter VTE). Es gibt aber wenig Erfahrung, ob sie bei Tumorpatienten auch so wirksam und sicher sind, wie bei Nicht-Tumorpatienten.
Im Rahmen des Qualitätsmanagements am Memorial Sloan Kettering Cancer Center wurde im Januar 2014 ein Therapiepfad für Tumorpatienten mit VTE erarbeitet, in dem Rivaroxaban als Alternative zu Enoxaparin angeboten werden kann. Alle Tumorpatienten, die Rivaroxaban erhielten, wurden weiter beobachtet und hier werden die Ergebnisse aller 200 Patienten die mindestens 6 Monate mit Rivaroxaban behandelt wurden, vorgestellt. Eine Vorbehandlung mit NMH für 3 Tage war erlaubt.
Im Abstract stehen nur die Ergebnisse der ersten 100 Patienten, im Vortrag wurden aber die Ergebnisse aller 200 Patienten dargestellt.

Fragestellung der Studie

Wie sicher und wirksam ist Rivaroxaban bei Tumorpatienten mit VTE?
Primäre Endpunkte waren:

  • Rezidiv VTE
  • Schwere Blutung (≥ Grad 3)
  • Klinisch relevante, nicht-schwere Blutung (≥ Grad 2), die zum Absetzen von Rivaroxaban führte
  • Gesamtmortalität

Art der Studie

Retrospektive Auswertung, Kohortenstudie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Der Therapiepfad des Memorial Sloan Kettering Cancer Center mit genaueren Angaben zur Dosierung von Rivaroxaban bei Thrombozytopenie, bei alten Patienten, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, ist noch nicht veröffentlicht und kann deshalb nicht wiedergegeben werden. Ausschlusskriterien waren:

  • Aktive gastrointestinale oder urologische Blutung;
  • Z.n. Magenresektion oder andere Gründe, die einer vollständigen Resorption von Rivaroxaban entgegenstehen.

Ergebnisse, Toxizität

  • Rezidiv-VTE: 4,4% (95% KI 1,4%-7,4%)
  • Schwere (d.h. ≥ Grad 3) Blutung: 1,6% (95% KI 0%-3,3%)
  • Klinisch relevante, nicht-schwere Blutung (≥ Grad 2), die zum Absetzen von Rivaroxaban führte: 3,8% (95% KI 1,0%-6,6%)
  • Gesamtmortalität: 18,2% (95% KI 12,2%-23,7%)
  • Keine Todesfälle durch Blutungen

Die Zahlen unterscheiden sich von den Angaben im Abstract, weil das Abstract nur die Auswertung der ersten 100 Patienten zeigt, im Vortrag wurden aber die Ergebnisse aller 200 Patienten gezeigt. Die Ergebnisse von Patienten, die weniger als 6 Monate mit Rivaroxaban behandelt wurden, sind in dieser Auswertung nicht berücksichtigt. Die Wahl zwischen Enoxaparin oder Rivaroxaban war den Patienten bzw. Ärzten freigestellt. Weniger als 1% wählte die Enoxaparin-Injektionen.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die niedrige Zahl schwerer Blutungen oder von VTE-Rezidiven vergleicht sich vorteilhaft mit den Zahlen für NMH bei tumorassoziierten VTE, in denen die Rezidiv-VTE-Rate bei ca. 9% und die Zahl schwerer Blutungen bei 6-9,5% lagen (CLOT-Studie [Lee AY 2003] und DALTECAN-Studie [Francis CW 2015]). Dies unterstützt den Therapiepfad, Rivaroxaban bei tumorassoziierten VTE als Alternative zu Enoxaparin anzubieten.
Die Blutungsrate ist gering, möglicherweise weil Patienten mit aktiver gastrointestinaler oder urologischer Blutung ausgeschlossen waren.
Außerdem wurde bei älteren Patienten (>75 Jahre) die Rivaroxaban-Dosis reduziert (10 mg R 2x tgl. für 3 Wochen, dann 15 mg 1x tgl.). Diese Dosisreduktion scheint die Wirksamkeit jedoch nicht beeinflusst zu haben.
Bis eine randomisierte Studie Rivaroxaban und NMH bei tumorassoziierter VTE vergleicht, wird der o.g. klinische Therapiepfad weiter genutzt werden.

Kommentar / Beurteilung

Während wir bisher nur Subgruppenanalysen von "zufällig" mitbehandelten Tumorpatienten (meist <10%) im Rahmen der großen NOAC-Studien zur Verfügung hatten, wurden dieses Jahr gleich zwei auf Tumorpatienten spezialisierte Studien beim ASH vorgestellt (diese und die zweite von Chaudhury [Chaudhury A 2015 ASH Abstr. 432]).

In der Studie des Memorial Sloan Kettering Cancer Center wurde bei Patienten >75 Jahren eine reduzierte Rivaroxaban-Dosis ("off-label") angeboten (2x 10 mg tgl. für 3 Wochen, dann 1x 15 mg tgl.). In der Studie von Chaudhury gibt es keine Angaben zu evtl. Dosisreduktionen.

Beide Studien zeigen eine gute Wirksamkeit von Rivaroxaban und keine auffälligen Sicherheitsrisiken. Der Autor dieses Kongressberichts geht deshalb davon aus, dass NOACs in Zukunft eine größere Rolle bei tumorassoziierten VTE spielen werden. Deshalb sollten aber auch noch einmal die absoluten und die relativen Kontraindikationen aus der hier besprochenen Studie betont werden:

  • Aktive gastrointestinale oder urologische Blutung
  • Z.n. Magenresektion oder andere Gründe, die einer vollständigen Resorption von Rivaroxaban entgegenstehen
  • HAS-BLED-Score >4
  • ZNS-Tumor oder Metastase, bisher nicht behandelt
  • Gewicht <50 oder >150 kg
  • Lebererkrankung mit Child B oder C
  • Therapie mit Thrombozytenhemmern (erlaubt waren in dieser Studie bis 81 mg ASS)
  • Creatinin-Clearance <30 ml/min
  • Relevante Interaktionen mit anderen Medikamenten

Man sollte diese Einschränkungen "im Kopf haben" wenn man NOACs an Tumorpatienten verordnet.

Eine Auffälligkeit zum Schluss: In der vorgestellten Studie lag die Gesamtmortalität bei 18% nach 6 Monaten (in der CLOT-Studie bei 39-41% und in der aktuelleren CATCH-Studie [Lee AY 2015] bei ca. 31-33%). Es könnte also sein, dass die Tumorpatienten in der hier vorgestellten Studie nicht so krank waren und daher auch ein nicht so hohes Re-Thrombose- und Blutungsrisiko haben.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Axel Matzdorff

Institution:

Asklepios-Klinikum Uckermark, Medizinische Klinik II, Hämatologie Onkologie, Auguststr. 23, 16303 Schwedt

Letzte Änderung:

15.12.2015


Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Lee AY1, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, Rickles FR, Julian JA, Haley S, Kovacs MJ, Gent M; Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators.
    Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer.
    N Engl J Med. 2003 Jul 10;349(2):146-53. PMID:12853587
    [Medline]


  • Francis CW1, Kessler CM2, Goldhaber SZ3, Kovacs MJ4, Monreal M5, Huisman MV6, Bergqvist D7, Turpie AG8, Ortel TL9, Spyropoulos AC1, Pabinger I10, Kakkar AK11.
    Treatment of venous thromboembolism in cancer patients with dalteparin for up to 12 months: the DALTECAN Study.
    J Thromb Haemost. 2015 Jun;13(6):1028-35. PMID:25827941
    [Medline]


  • Chaudhury A, Balakrishnan A, Thai C, et al.
    Evaluation of Rivaroxaban and Dalteparin in Cancer Associated Thrombosis.
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2015 126: Abstract 432
    [Abstract online]


  • Lee AY, Kamphuisen PW, Meyer G, Bauersachs R, Janas MS, Jarner MF, Khorana AA; CATCH Investigators.
    Tinzaparin vs Warfarin for Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients With Active Cancer: A Randomized Clinical Trial.
    JAMA. 2015 Aug 18;314(7):677-86. PMID:26284719
    [Medline]