Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Romiplostim bei Kindern mit Immunthrombozytopenie

Titel des Originals:

A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Determine the Safety and Efficacy of Romiplostim in Children with Immune Thrombocytopenia (ITP).

Abstract-Nr.:

7

Jahr:

2015

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2015 126: Abstract 7

Autor/en:

Michael D Tarantino, MD, James B. Bussel3, Victor S. Blanchette4, Jenny Despotovic5, Carolyn Bennett6, Ashok Raj, MD7, Bronwyn Williams8, Donald Beam9, Jaime Morales10, Melissa J. Rose11, Nancy Carpenter12, Kun Nie13 and Melissa Eisen13

Institution/en:

1Bleeding & Clotting Disorders Institute, Peoria, IL; 2Pediatrics/OSF St. Francis - Children's Hospital of Illinois, University of Illinois College of Medicine - Peoria, Peoria, IL; 3Department of Pediatrics, Division of Hematology, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY; 4Hospital for Sick Children, Toronto, ON, Canada; 5Texas Children’s Cancer and Hematology Centers, Houston, TX; 6Emory University, Atlanta, GA; 7Pediatric Blood and Cancer Disorders Clinic, Louisville, KY; 8The Royal Children’s Hospital, Herston, Australia; 9Cook Childrens Medical Center, Fort Worth, TX; 10Louisiana State University Health Sciences Center, New Orleans, LA; 11Nationwide Children’s Hospital and The Ohio State University College of Medicine, Columbus, OH; 12Amgen Ltd., Uxbridge, United Kingdom; 13Amgen Inc., Thousand Oaks, CA

Zusammenfassung des Berichts

Bei Kindern mit symptomatischer ITP ist Romiplostim wirksam und sicher und erreicht hohe Ansprechraten.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Ca. 20% aller Kinder mit ITP entwickelt einen chronischen Verlauf. Einige (nicht alle!) müssen dann immunsuppressiv behandelt werden und die Gabe von TPO-Rezeptor-Agonisten könnte eine neue Behandlungsoption darstellen.

Fragestellung der Studie

Ist Romiplostim bei Kindern mit chronischer ITP wirksam? Wirksam hieß in dieser Studie, dass bei 6 der wöchentlichen Messungen innerhalb der letzten 8 Wochen der Behandlung die Thrombozytenwerte über 50.000/µl lagen.

Art der Studie

Phase-III-Studie, randomisiert, doppelblind.

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Eingeschlossen wurden Kinder und Jugendliche älter als 1 und jünger als 18 Jahre. Die mittlere Thrombozytenzahl bei zwei Messungen vor Studieneinschluss musste <30.000/µl sein, dabei keiner der beiden Werte über 35.000/µl. Die ITP musste schon seit mindestens 6 Monate bestehen (dies war die Definition der chronischen ITP gemäß der ASH-Leitlinie von 1996, heute spricht man von chronischer ITP erst ab einem Verlauf von 1 Jahr).

Die Kinder/Jugendlichen erhielten Romiplostim oder Placebo über 24 Wochen (6 Monate). Die wöchentliche Dosis wurde mit 1 µg/kg begonnen und je nach Ansprache auf max. 10 µg/kg in wöchentlichen Schritten gesteigert. Ziel war eine Thrombozytenzahl 50.000-200.000/µl.

Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit von Romiplostim war eine sog. "durable platelet response", definiert als Thrombozytenzahl im Zielbereich bei mindestens 6 wöchentlichen Messungen in den letzten 8 Wochen der Studie.
Sekundäre Endpunkte waren "overall platelet response" (wenn die Thrombozyten für 4 Wochen hintereinander im Zielbereich waren, egal zu welchem Zeitpunkt der Studie) und "any platelet response" (wenn die Thrombozyten wenigstens einmal im Zielbereich waren).

Falls Rescue-Medikation (z.B. Steroide, IVIG) gegeben werden mussten, dann wurden die Thrombozytenwerte in den folgenden 4 Wochen für die Bewertung der Romiplostim-Wirksamkeit nicht gewertet.

Es wurde auch nach Anti-Romplostim-Antikörpern geschaut und die Lebensqualität der Kinder und Eltern erfasst (Kid's ITP Tool).

Ergebnisse, Toxizität

62 Kinder/Jugendliche wurden eingeschlossen (3-17 Jahre, Median 9,5 Jahre). Die ITP bestand bei den Kindern seit 0,5-10,7 Jahren (Median 2,1 Jahre). Die mediane Thrombozytenzahl bei Einschluss betrug 18.000/µl (Range: 1-94.000/µl).

Eine "durable platelet response“, definiert als mindestens 6-wöchentliche Werte in den letzten 8 Studienwochen im Zielbereich (50.000-200.000/µl), wurde bei 52% der Romiplostim und nur 10% der Placebo-Gruppe erreicht (p<0,002). "Overall platelet response" wurde mit Romiplostim bei 71% und mit Placebo bei 20% der Patienten erreicht (p=0,0002), "any platelet response" mit Romiplostim bei 81% und Placebo bei 55% (ad hoc p=0,03).

Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 4,5 Wochen. Die mediane wöchentliche Dosis lag bei 3,9 µg/kg.

Da Hautblutungen auch bei Gesunden häufig sind, wurden primär nichtkutane Blutungen beurteilt: Romiplostim 33% und mit Placebo 47%. 24% der Romiplostim-Patienten brauchten eine Rescue-Therapie und 30% in der Placebo-Gruppe. Die Zahl der Blutungen größer Grad 3 betrug mit Romiplostim 5%, mit Placebo 11%. Als weiterer Parameter wurde das Auftreten von klinisch relevanten Blutungen größer Grad 2 oder die Notwendigkeit eine Rescue-Therapie als kombinierter Endpunkt geprüft und war mit 8,1 Episoden/100 Patienten-Wochen bei Romiplostim signifikant geringer als mit Placebo (18,4/100 Wochen, p<0,0001).

Kein Patient verließ die Studie vorzeitig. Relevante Adverse Events ereigneten sich mit Romiplostim bei 23,8% und mit Placebo 5,3%. Mit Romiplostim waren das Prellungen, Nasenbluten, Kopfschmerzen (je 2), Petechien, aber auch Thrombozytose, Nephrotisches Syndrom, Übelkeit, Erbrechen, Bronchiolitis, Fieber, eine Blaseninfektion, ein Krampfanfall (je 1). Die Nebenwirkungen konnten in den allermeisten Fällen auf Begleiterkrankungen zurückgeführt werden. Nur Kopfschmerzen und Thrombozytose wurden nach Beurteilung der Studienärzte durch Romiplostim bedingt. Thrombosen sind nicht aufgetreten, ebenso wenig Sekundärneoplasien, auch keine Knochenmarkfibrose oder Myelodysplasie.
Kein Patient entwickelte neutralisierende Anti-Romiplostim- oder Anti-TPO-Antikörper.

Die Prüfung der Lebensqualität zeigte eine deutliche Verbesserung mit Romiplostim.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Bei Kindern mit symptomatischer ITP seit über 6 Monaten erreicht Romiplostim hohe und anhaltende Besserungen der Thrombozytenzahl. Es gab keine neuen, unerwarteten Nebenwirkungen. Romiplostim ist eine valide Therapieoption für Kinder mit chronischer ITP.

Kommentar / Beurteilung

Beim ASH 2014 wurde eine ähnliche Studie zur Therapie der pädiatrischen ITP mit Eltrombopag vorgestellt [Bussel JB 2014 ASH Abstr. 1450]. Insofern war diese Studie mit Romiplostim zu erwarten und die Ergebnisse sind vergleichbar.

Der Nutzen von Thrombopoetin-Rezeptoragonisten für Kinder mit Thrombozytopenie und Blutungen steht wohl außer Frage. Relevante Langzeitrisiken sind bisher nicht erkennbar.

Sollten Romiplostim und Eltrombopag aber aufgrund dieser Studien auch für Kinder mit Thrombozytopenie und ohne Blutungen zugelassen werden, dann muss das bisherige Paradigma, diese asymptomatischen Kinder möglichst nicht/wenig zu behandeln neu diskutiert werden. Viele Eltern werden dann aufgrund der guten Wirksamkeit und minimalen Nebenwirkungen auch bei Abwesenheit von Blutungssymptomen diese Therapie für ihre Kinder verlangen, damit sie beim Sport oder alltäglichen Unfällen kein erhöhtes Risiko mehr tragen müssen. Die Diskussion der Kosten dieser "Langzeitprophylaxe" sollten wir Ärzte aber nicht führen.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Axel Matzdorff

Institution:

Asklepios-Klinikum Uckermark, Medizinische Klinik II, Hämatologie Onkologie, Auguststr. 23, 16303 Schwedt

Letzte Änderung:

14.12.2015


Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Bussel JB, Grainger JD, de Miguel PG, et al.
    PETIT and PETIT 2: Treatment with Eltrom-bopag in 171 Children with Chronic Immune Thrombocytopenia (ITP).
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2014 124: Abstract 1450
    [Abstract online]