Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Eine Phase-I-Studie zur Sicherheit, Tolerabilität, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Hepcidin-Antagonisten PRS-080#022. Ergebnisse einer placebokontrollierten, doppelblinden Studie nach der Einmalgabe bei Gesunden

Titel des Originals:

A Phase I Study Investigating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Activity of the Hepcidin Antagonist PRS-080#022. Results from a Randomized, Placebo Controlled, Double-Blind Study Following Single Administration to Healthy Subjects

Abstract-Nr.:

536

Jahr:

2015

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2015 126: Abstract 536

Autor/en:

Ulrich Moebius, PhD1*, Werner Feuerer, MD2*, Edgar Fenzl, MD3*, Rachel van Swelm, PhD4*, Dorine W. Swinkels, MD, PhD4 and Andreas Hohlbaum, PhD1*

Institution/en:

1Pieris Pharmaceuticals Inc., Boston, MA; 2Nuvisan Pharma Services, Neu-Ulm, Germany; 3FGK Clinical Research, Munich, Germany; 4Radboud University Medical Centre, Nijmegen, Netherlands;

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Die Anämie chronischer Erkrankung wie die Anämie bei Krebs, Infektionen, Entzündung oder Nierenerkrankung wird wesentlich durch die Überproduktion von Hepcidin hervorgerufen, wodurch die Eisenresorption und -freigabe aus den Speichern blockiert werden und ein funktioneller Eisenmangel resultiert. Anticaline sind genetisch veränderte Lipocaline, die gegen fast jedes Molekül gerichtet sein können; sie sind durch Proteindesign künstlich erzeugte Proteine. Sie können im Vergleich zu monoklonalen Antikörpern therapeutische Vorteile aufweisen, wenn die Effektorfunktionen von Immunglobulinen nicht erforderlich sind.
PRS-080#022 ist ein 20kD-Anticalin-Protein, das an ein 30kD-lineares Poly-Ethylen-Glykol gebunden ist und das spezifisch an humanes Hepcidin 25 bindet und so seine Aktivität hemmt.

Fragestellung der Studie

Effekt auf Hepcidin-Konzentration, Sicherheit, Tolerabilität, Pharmakokinetik von totalem und freiem PRS-080#022, Parameter des Eisenstoffwechsels.

Art der Studie

Placebokontrollierte, doppelblinde Phase-I-Studie an gesunden Probanden

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Dosissteigerung von PRS-080#022 in 6 Kohorten mit 0,08, 0,4, 1,2, 4,0, 8,0 und 16,0 mg/kg. 6 Probanden pro Kohorte erhielten PRS-080#022 und 2 Probanden Placebo als i.v.-Infusion über 2 Stunden.

Ergebnisse, Toxizität

PRS-080#022 wurde gut toleriert, 39 Adverse Events (AEs) traten bei 22 Probanden auf, alle waren mild oder moderat, keine schwerwiegenden AE. Am Häufigsten waren Kopfschmerzen (10 Probanden). Keine Hypersensitivitäts- oder Infusionsreaktion, Fieber oder Unterschiede zu Placebo wurden beobachtet.

Die Pharmakokinetik von totalem PRS-080#022 folgte einem Zwei-Kompartiment-Modell und war konsistent bei allen Dosierungen und Probanden innerhalb der Kohorten.

Die maximale Konzentration (Cmax) und AUC stiegen proportional zur Dosis an.
(Cmax) wurde 1 h nach der 2h-Infusion erreicht. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von PRS-080#022 reichte 71 bis 81h. Das Verteilungsvolumen war mit 49-65ml/kg klein, entsprechend einem überwiegend intravasalen Volumen.

Die Hepcidin-Konzentration fiel eine Stunde nach Infusionsbeginn von PRS-080#022 ab; die Werte von Eisen und Transferrinsättigung stiegen transient an; TSAT bei einigen Probanden bis über 90%, bei 16mg/h bis 120h nach Infusion. Die Ferritin-Konzentration war nicht beeinflusst, Eisen stieg bis maximal 50 µmol/l an.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Das exzellente Sicherheitsprofil und die nachgewiesene Aktivität von PRS-080#022 auf den Eisenstoffwechsel bei Gesunden rechtfertigen weitere Studien bei Anämie-Patienten. Eine Studie bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium ist in Vorbereitung.

Kommentar / Beurteilung

Diese Studie ist wegen ihrer innovativen Ansätze interessant. Zum einen, weil mit der Verwendung eines Anticalins ein völlig neues Wirkprinzip angewendet wird und zum anderen, weil sich der therapeutische Ansatz der Anämiebehandlung an der Pathophysiologie der Anämie chronischer Erkrankung orientiert. Die Ergebnisse bei Gesunden lassen auf eine klinische Wirksamkeit schließen. Spannend wird der Vergleich des Anticalins zum Einsatz von monoklonalen Antikörpern gegen Hepcidin sein (siehe ONKODIN ASH-Bericht 2015 zu Abstract 537, Vadhan-Raj S, et al).


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Hartmut Link

Institution:

Medizinische Klinik I, Westpfalz-Klinikum, Hellmut Hartert Str. 1, 67653 Kaiserslautern

Letzte Änderung:

28.12.2015


Ergänzende Informationen:

First-in-Human Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of PRS-080

Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Anticalin [zitiert am 23.12.2015]
    Wikipedia. Die freie Enzyklopädie
    URL:https://de.wikipedia.org/wiki/Anticalin
    [Artikel]


  • Skerra A.
    Alternative binding proteins: Anticalins – harnessing the structural plasticity of the lipocalin ligand pocket to engineer novel binding activities.
    FEBS June 2008; Volume 275, Issue 11, Pages 2677–2683
    [Artikel]


  • Vadhan-Raj S, et al.
    Phase 1 Study of a Hepcidin Antagonist, LY2787106, in Cancer-Associated Anemia.
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2015 126: Abstract 537
    [Abstract online]