Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Phase-I-Studie mit dem Hepcidin-Antagonist LY2787106 bei Krebs-assoziierter Anämie

Titel des Originals:

Phase 1 Study of a Hepcidin Antagonist, LY2787106, in Cancer-Associated Anemia

Abstract-Nr.:

537

Jahr:

2015

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2015 126: Abstract 537

Autor/en:

Saroj Vadhan-Raj, MD1, Rafat Abonour2, Jonathan W. Goldman, MD3*, David A. Smith, MD4, Christopher A. Slapak, MD5, Ramon V. Tiu, MD5, Xuejing Wang5*, Sophie Callies6*, Joanne Cox7*, Jay L. Tuttle, PhD5*, Yiu-Keung (James) Lau, MD, PhD5 and Eric J. Roeland, MD8*

Institution/en:

1UT M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; 2Indiana University Simon Cancer Center, Indianapolis, IN; 3University of California, Los Angeles, Santa Monica, CA; 4Compass Oncology, Vancouver, WA; 5Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN; 6Eli Lilly and Company, Neuilly-sur-Seine, France; 7Eli Lilly and Company, Surrey, United Kingdom; 8Moores Cancer Center, University of California San Diego, La Jolla, C

Zusammenfassung des Berichts

Der voll humanisierte monoklonale Antikörper LY2787106 neutralisiert die Anämie-verursachende Hepcidin-Wirkung und ermöglicht den transienten Anstieg von Eisen, Transferrinsättigung und Retikulozyten.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Die Krebs-assoziierte Anämie wird überwiegend durch eine Überproduktion von Hepcidin verursacht, das die Eisenresorption und -freigabe aus den Speichern blockiert. Hepcidin ist ein 25-Aminosäuren-Peptid, das die Internalisation und Degradierung des Ferroportin-Hepcidin-Komplexes an den Zellen des Duodenums und retikuloendothelialen Systems bewirkt.

Fragestellung der Studie

Kann der neutralisierende, voll humanisierte monoklonale Antikörper LY2787106 gegen Hepcidin den Pathomechanismus aufheben und dadurch den Eisen-Efflux aus den Zellen restaurieren und den Transferrin-vermittelten Eisentransport zur Erythropoese ermöglichen?

Art der Studie

Phase-I-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

3+3-Studiendesign zur Dosisfindung einer Phase-II-Studie. Patienten: Vorbehandelte Patienten mit metastasiertem / inkurablem nicht-myeloischen Malignom Hb <11 g/dl, Serum Hepcidin ≥5 ng/ml und ECOG Status ≤2. Studienziele: Sicherheit, Änderung des Hb-Wertes mit und ohne orale Eisen-Gabe am Ende der Studie mit 10 mg/kg LY2787106 wöchentlich.

Ergebnisse, Toxizität

  • 33 Patienten, überwiegend mit multiplem Myelom (44%) oder Mammakarzinom (12%).
  • Keine dosislimitierende Toxizität; Halbwertszeit ca. 7 Tage, daher wöchentliche Dosierungen.
  • Therapieassoziierte Adverse Events unter LY2787106: CK-Anstieg 4 Patienten (12,1%); je 1 Patient mit Herzinsuffizienz (Grad 3),
  • QT-Verlängerung (Grad 1) und Neutropenie (Grad 1).
  • 8 Patienten entwickelten Antikörper gegen LY2787106, ohne Hypersensitivitäts-Reaktionen.
  • Maximaler Serum-Eisenanstieg ca. 24-48h nach Gabe, mit Abfall zum Ausgangswert innerhalb einer Woche.
  • Parallel dazu Anstieg der Transferrinsättigung.
  • Transienter Retikulozytenanstieg 2 Wochen nach Therapie bei einer Dosis von 10mg/kg.
  • Mit 10 mg/kg ≥0,5 g/dl Hb-Anstieg bei 4 Patienten in der Woche 12; Chemotherapie und Blutentnahmen können einen konsistenten Hb-Anstieg verhindert haben.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Erste klinische Studie mit einem voll humanisierten monoklonalen Antikörper gegen Hepcidin. LY2787106 wurde gut toleriert. Die zielgerichtete Therapie gegen den Hepcidin-Ferroportin-Signalweg durch die Neutralisierung von Hepcidin resultierte in einer transienten Eisenmobilisierung und einem relativen Retikulozytenanstieg. Damit wird die Rolle von Hepcidin bei der Eisenregulation und Anämie-Pathogenese bei Krebspatienten bestätigt. Nach Therapie und Eisen-Efflux kam es zu einem reaktiven Hepcidinanstieg.

Kommentar / Beurteilung

Die Idee der Hemmung von Hepcidin basiert auf dem Pathomechanismus der Anämie bei Krebs. Es sind nun weitere klinische Studien auch bei Patienten ohne Chemotherapie erforderlich. Das zukünftige Therapieschema muss sicherlich auch den Hepcidin-Anstieg als Reaktion auf den Eisenanstieg berücksichtigen.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Hartmut Link

Institution:

Medizinische Klinik I, Westpfalz-Klinikum, Hellmut Hartert Str. 1, 67653 Kaiserslautern

Letzte Änderung:

04.01.2016