Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Transcranielle Doppleruntersuchung (TCD) mit Transfusionen und Wechsel zu Hydroxyurea ((TWiTCH): Hydroxyurea-Therapie als eine Alternative zu Transfusionen zur primären Schlaganfall-Prävention bei Kindern mit Sichelzellanämie

Titel des Originals:

TCD with Transfusions Changing to Hydroxyurea (TWiTCH): Hydroxyurea Therapy As an Alternative to Transfusions for Primary Stroke Prevention in Children with Sickle Cell Anemia

Abstract-Nr.:

3 *Highlight*

Jahr:

2015

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2015 126: Abstract 3

Autor/en:

Russell E. Ware, MD PhD1, Barry R Davis, MD PhD*,2, William H Schultz, MHS PA*,3, Clark Brown, MD PhD4,5, Banu Aygun, MD6, Sharada A. Sarnaik, MD7, Isaac Odame, MD8, Beng Fuh, MD*,9, Alex George, MD, PhD10, William Owen, MD11, Lori Luchtman-Jones, MD3, Zora R. Rogers, MD12, Lee Hilliard, MD13, Cynthia Gauger, MD*,14, Connie M. Piccone, MD15, Margaret T. Lee, MD16, Janet Kwiatkowski, MD17, Sherron Jackson, MD*,18, Scott T. Miller, MD19, Carla W Roberts, MD*,20, Matthew M. Heeney, MD FRCP(C)21, Theodosia A. Kalfa, MD PhD3, Stephen C Nelson, MD22, Hamayun Imran, MD*,23, Kerri A Nottage, MD MPH24, Ofelia A. Alvarez, MD25, Melissa Rhodes, MD26, Alexis A. Thompson, MD27, Jennifer Rothman, MD28, Kathleen J. Helton, MD*,24, Donna Roberts, MD*,18, Jamie Coleman, MD*,24, Melanie J Bonner, PhD*,28, Abdullah Kutlar, MD29, Niren Patel, MD*,30, John C Wood, MD PhD*,31, Linda Piller, MD*,2, Peng Wei, PhD*,2, Judy Luden, CCRP*,18, Nicole A. Mortier, MHS, PA-C*,3, Susan Stuber, MA*,3, Naomi L.C. Luban, MD32, Alan R. Cohen, MD17, Sara L Pressel, MS*,2, and Robert J. Adams, MD MS*,18

Institution/en:

1Division of Hematology, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH; 2University of Texas School of Public Health, Houston, TX; 3Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH; 4Children's Healthcare of Atlanta, Atlanta,; 5Emory University, Atlanta,; 6Cohen Children's Medical Center of New York, New Hyde Park, NY; 7Pediatrics, Children's Hosp. of Michigan, Detroit, MI; 8University of Toronto, The Hospital for Sick Children, Toronto, Canada; 9East Carolina University, Greenville, NC; 10Baylor College of Medicine, Houston, TX; 11Children's Hospital of the King's Daughters, Norfolk, VA; 12UT Southwestern, Dallas, TX; 13Department of Pediatrics, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; 14Nemours, Jacksonville, FL; 15Case Western Reserve University, Cleveland, OH; 16Columbia University, New York, NY; 17Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA; 18Medical University of South Carolina, Charleston, SC; 19Pediatrics, SUNY - Downstate, Brooklyn, NY; 20University of South Carolina, Columbia, SC; 21Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA; 22Children's Hospitals and Clinics of Minnesota, Minneapolis, MN; 23Pediatric Hematology-Oncology, University of South Alabama, Children's and Women's Hospital, Mobile, AL; 24St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN; 25Univ. of Miami School of Med., Miami, FL; 26University of Mississippi Medical Center, Jackson, MS; 27Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago, Chicago, IL; 28Duke University Medical Center, Durham, NC; 29Georgia Regents University, Augusta, GA; 30Sickle Cell Center, Georgia Regents University, Augusta, GA; 31Division of Cardiology, Children's Hospital Los Angeles, Los Angeles, CA; 32Transfusion Medicine, Hematology/Oncology, Children's National Medical Center, Washington, DC

Zusammenfassung des Berichts

Die Therapie mit Hydroxyurea ist der unbegrenzten Transfusionstherapie bei Sichelzellanämie bei der Prävention des Schlaganfalls nicht unterlegen und bietet Vorteile bei der Eisenbelastung.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Das Screening von Kindern mit Sichelzellanämie (SCA) mittels transcranieller Doppleruntersuchung (TCD) identifiziert einen erhöhten arteriellen Blutfluss, der mit einem erhöhten Risiko des Schlaganfalls verbunden ist. Chronische Transfusionen vermindern das Risiko, müssen unbegrenzt erfolgen und führen zur transfusionsbedingten Eisenüberladung. Alternativen sind daher erforderlich. Die Therapie mit Hydroxyurea induziert die Bildung von Hämoglobin F, das dann den intrazellulären HbS-Gehalt reduziert, hemmt die Bildung der Sichel-Polymere und verlängert die Erythrozytenlebensdauer.

Fragestellung der Studie

Die Annahme war, dass Hydroxyurea der Transfusionstherapie nicht unterlegen ist.

Art der Studie

Phase-III-Studie, multizentrisch, randomisiert, Nicht-Inferiorität

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

  • Kinder mit Sichelzellanämie und abnormem TCD, ohne pathologische Befunde in der Magnet-Resonanz-Angiografie (MRA).
  • Therapie über 24 Monate: Vergleich der Standard-Transfusionstherapie mit der alternativen Hydroxyurea-Therapie.
  • Mindestens 12 Monate Vortherapie mit Transfusionen.
  • 121 Kinder wurden randomisiert: 61 für Transfusionen, 60 für Hydroxyurea, diese erhielten zur Eisenreduktion auch Aderlässe.

Ergebnisse, Toxizität

  • Studienteilnehmer mit Transfusionen hatten einen durchschnittlichen Wert von HbS <30% während der Studie.
  • Mit der maximalen tolerablen Dosis von Hydroxyurea nach 7 ±2 Monaten und einer Durchschnittsdosis von 27 mg/kg/Tag lag der HbF bei ca 25% während der Studie.
  • Das Studienziel war bereits nach 37% der Kinder erreicht, die Studie wurde bei 50% der Kinder beendet, mit 42 im Transfusions-Arm und 41 im Hydroxyurea-Arm.
  • Die berechneten TCD-Geschwindigkeiten betrugen (Mittelwert ± Standard-Error) in den Transfusions- und Hydroxyurea-Armen jeweils 143 ±1,6 und 138 ±1,6 cm/sec.
  • In der Intention-to-treat-Analyse lagen die P-Werte für Nicht-Inferiorität bei 8,82 x 10-16 und für die Post-hoc-Analyse auf Überlegenheit bei p=0,046.
  • Unter 29 neurologischen Ereignissen traten keine Schlaganfälle, aber in jedem Arm 3 ischämische Attacken auf.
  • Die Eisenüberladung nahm im Hydroxyurea-Arm um 1085 ng/ml im Vergleich zum Transfusions-Arm mit 38 ng/ml ab (p=0,001).
  • Auch die Lebereisenbelastung ging mit Hydroxyurea signifikant zurück (LIC -1,9 mg/g versus +2,4 mg/g trockenes Lebergewicht; p=0,001).

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Bei Kindern mit Sichelzellanämie und abnormen TCD-Geschwindigkeiten, aber ohne schwere Vaskulopathie, war Hydroxyurea nicht unterlegen und möglicherweise der chronischen Transfusionstherapie überlegen, die Blutflussgeschwindigkeit im TCD einzuhalten. Regelmäßige Aderlässe kontrollierten die Eisenüberladung. Hydroxyurea kann eine effektive Alternative zur unbegrenzten Transfusionstherapie darstellen, um einen primären Schlaganfall zu verhindern.

Kommentar / Beurteilung

Die Behandlung mit Hydroxyurea bietet im Vergleich zur Transfusionstherapie bei den Hochrisikopatienten mehrere Vorteile, so dass diese Alternative erwogen werden sollte. Zukünftig werden auch in Deutschland mehr Menschen mit Sichelzellanämie leben, die eine lebenslange Betreuung benötigen.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Hartmut Link

Institution:

Medizinische Klinik I, Westpfalz-Klinikum, Hellmut Hartert Str. 1, 67653 Kaiserslautern

Letzte Änderung:

04.01.2016


Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Dickerhoff R, et al.
    Sichelzellkrankheiten, Juni 2010 [zitiert 02.01.2016]
    In: Onkopedia Leitlinien [online]
    URL:https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/sichelzellkrankheiten/@@view/html/index.html
    [Artikel]


  • Offizielle Website des GPOH-Konsortiums Sichelzellkrankheit.
    URL:http://www.sichelzellkrankheit.info
    [Online]


  • Ware RE, et al.
    Hydroxycarbamide versus chronic transfusion for maintenance of transcranial doppler flow velocities in children with sickle cell anaemia-TCD With Transfusions Changing to Hydroxyurea (TWiTCH): a multicentre, open-label, phase 3, non-inferiority trial.
    Lancet. 2015 Dec 4. pii: S0140-6736(15)01041-7. PMID:26670617
    [Medline]


  • Kohne E, Kleihauer E.
    Hämoglobinopathien – eine Langzeitstudie über vier Jahrzehnte.
    Dtsch Arztebl Int 2010; 107(5): 65-71.
    [Artikel]