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Tacrolimus/Sirolimus versus Tacrolimus/Methothrexat zur GvHD-Prophylaxe nach HLA-identer familiärer Stammzelltransplantation: Ergebnisse der "Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network"-Studie 0402

Titel des Originals:

Tacrolimus/Sirolimus Vs. Tacrolimus/Methotrexate for Graft-Vs.-Host Disease Prophylaxis After HLA-Matched, Related Donor Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Results of Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network Trial 0402

Abstract-Nr.:

739

Jahr:

2012

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 739

Autor/en:

Corey Cutler, MD, MPH, FRCPC1, Brent R. Logan, PhD*,2, Ryotaro Nakamura, MD3, Laura Johnston, MD4, Sung W. Choi, M.D.5, David L Porter, MD6, William J Hogan, MBBCh7, Marcelo C Pasquini, MD, MS2, Margaret L. MacMillan, MD8, John R. Wingard, MD9, Edmund K. Waller, MD, PhD10, Stephan A. Grupp, MD, PhD11, Philip L. McCarthy, MD12, Juan Wu, MS*,13, Zhenhuan Hu, MPH*,14, Shelly L Carter, ScD*,15, Mary M. Horowitz, MD, MS2 and Joseph H. Antin, MD16

Institution/en:

1 Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; 2 Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, USA; 3 Department of Hematology/HCT, City of Hope, Duarte, CA, USA; 4 Medicine/BMT, Stanford University, Stanford, CA, USA; 5 Pediatric Blood and Marrow Transplant Program, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA; 6 Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA; 7 Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA; 8 Blood and Marrow Transplant Program, Pediatrics, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA; 9 Shands Cancer Center, University of Florida, Gainesville, FL, USA; 10 Division of BMT, Emory University, Winship Cancer Institute-Hematology and Medical Oncology, Atlanta, GA, USA; 11 Division of Oncology, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA; 12 Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY, USA; 13 The EMMES Corporation, Rockville, MD, USA; 14 Medical College of Wisconsin-CIBMTR, Milwaukee, WI, USA; 15 The EMMES Corporation, Rockville, MD; 16 Division of Hematologic Malignancies, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA

Zusammenfassung des Berichts

Tacrolimus und Sirolimus zeigen vergleichbare Effektivität wie Tacrolimus und Methothrexat in der Prophylaxe der schweren GvHD.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Die Kombination eines Calcineurininhibitors in Kombination mit Methothrexat (MTX) ist ein etablierter Standard zur Prophylaxe der Graft-versus-Host-Disease (GvHD). Hierunter wird eine schwere GvHD Grad II-IV bei 30-50% der Patienten beobachtet. Verschiedene Phase-II-Studien konnten zeigen, dass der mTOR-Inhibitor Sirolimus effektiv ist und ggf. zu einer Reduktion der GvHD-Inzidenz/-Ausprägung führen kann.

Fragestellung der Studie

Vergleich der Kombinationen Tacrolimus plus Sirolimus vs. Tacrolimus plus Methothrexat als GvHD-Prophylaxe nach gematchter familiärer hämatopoetischer Stammzelltransplantation.

Art der Studie

Multizentrisch, randomisiert, kontrolliert

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Eingeschlossen werden konnten Patienten mit AML in Remission, MDS oder CML in chronischer oder akzelerierter Phase im Alter von 2-60 Jahren. Die Patienten mussten einen identen (6/6 HLA-A, -B, DRB1) Familienspender haben. Insgesamt wurden 304 Patienten randomisiert: Tacrolimus/Sirolimus (Tac/Sir) 151, Tacrolimus/Methothrexat (Tac/MTX) 153. Die Konditionierung war TBI-basiert.
Ausgewertet wurde im Rahmen einer Intention-to-treat-Analyse der primäre Endpunkt Grad-II-IV-GvHD-ereignisfreies Überleben Tag 114 nach Transplantation. Ausgeschlossen wurden 10 Patienten wegen einer Busulfan-basierten Konditionierung. 3 Patienten erhielten keine Stammzelltransplantation.

Ergebnisse, Toxizität

Das mittlere Alter der Patienten lag bei 44 Jahren (13-59) und Grunderkrankung war bei 83% eine akute Leukämie. Das Engraftment der Neutrophilen und Thrombozyten war signifikant schneller in der Tac/Sir-Gruppe (14 vs. 16 Tage; p<0,001 bzw. 16 vs. 19 Tage; p=0,03). Die Inzidenz einer GvHD Grad II-IV und Grad III-IV Tag +100 nach Stammzelltransplantation war geringer in der Tac/Sir-Gruppe (26 vs. 34%; p=0,17 bzw. 8 vs. 15%; p=0,05). Bezüglich der Tag-100-Mortalität bestand kein Unterschied zwischen den Gruppen (7 vs. 7%; p=0,43). Der primäre Endpunkt GvHD-freies Überleben am Tag 114  war nicht unterschiedlich (67 vs. 62%; p=0,38). Auch bezüglich Rezidiv-Inzidenz zeigte sich nach 2 Jahren kein Unterschied zwischen den Gruppen (27 vs. 30%; p=0,81). Das kumulative Risiko einer chronischen GvHD war höher im Tac/Sir-Arm (54 vs. 43%; p=0,044).

Bezüglich Toxizitäten zeigten sich 2 Unterschiede: Der orale Mukositis-Score  war niedriger im Tac/Sir-Arm (Maximalausprägung: 0,70 vs. 0,96; p<0,001; Median 0,31 vs. 0,47; p<0,001). Andererseits zeigte sich eine höhere Rate an Syndromen, die mit Endothelschäden im Zusammenhang stehen: Veno-Occlusive-Disease (VOD) 11 vs. 4%; p=0,03) und thrombotischen Mikroangiopathie (5 vs. 1%; p=0,05).

2 Jahre nach Transplantation ist das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben nicht unterschiedlich zwischen den Studienarmen (krankheitsfreies Überleben 53 vs. 53%, p = 0,76; Gesamtüberleben 60 vs. 61%, p=0,44).

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die Kombination von Tacrolimus und Sirolimus kann als Alternative zu Tacrolimus und Methothrexat in der familiär-identen Stammzelltransplantation eingesetzt werden.

Kommentar / Beurteilung

Die bisher beschriebenen Vorteile für Tac/Sir (schnelleres Engraftment, geringere Inzidenz der schweren GvHD Grad II-IV) konnten in dieser prospektiven Studie bestätigt werden. Es zeigen sich Vorteile im Engraftment, die sich aber nicht im krankheitsfreien Überleben oder Gesamtüberleben wiederspiegeln.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Michael Kiehl

Institution:

Klinikum Frankfurt (Oder) GmbH, Medizinische Klinik I, Müllroser Chaussee 7, 15236 Frankfurt (Oder)

Letzte Änderung:

17.12.2012


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