Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Der BCL-2-Inhibitor ABT-199 ist bei Patienten mit rezidiviertem Non-Hodgkin-Lymphom aktiv und gut verträglich

Titel des Originals:

The BCL-2-Specific BH3-Mimetic ABT-199 (GDC-0199) Is Active and Well-Tolerated in Patients with Relapsed Non-Hodgkin Lymphoma: Interim Results of a Phase I Study.

Abstract-Nr.:

304

Jahr:

2012

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 304

Autor/en:

Matthew S. Davids, MD1, Andrew W. Roberts, MD, PhD2*, Mary Ann Anderson, PhD3*, John M. Pagel, MD, PhD4, Brad S. Kahl, M.D.5, John F. Gerecitano, MD, PhD6, David E. Darden, MS7*, Cathy E. Nolan, BS7*, Lori A. Gressick, BS7*, Jianning Yang, PhD7*, Brenda J. Chyla, PhD7*, Todd A. Busman, MS7*, Alison M. Graham, PhD7*, Elisa Cerri, MD7*, Sari H. Enschede, MD7*, Rod A. Humerickhouse, MD7* and John F. Seymour, MBBS FRACP8*

Institution/en:

1Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 2Department of Clinical Haematology and Medical Oncology, The Royal Melbourne Hospital, Parkville, Australia; 3Royal Melbourne Hospital, Parkville, Australia; 4Department of Medicine/Division of Medical Oncology, University of Washington, Seattle, WA; 5Department of Medicine, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, WI; 6Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; 7Abbott Laboratories, Abbott Park, IL; 8Peter MacCallum Cancer Center, East Melbourne, Australia

Zusammenfassung des Berichts

ABT-199 ist als Monotherapie gut verträglich und induzierte bei 8 von 15 Patienten (53%) mit rezidiviertem NHL eine Remission, davon 6 von 6 Patienten mit Mantelzell-Lymphom, 1 von 2 Patienten mit M. Waldenström und 1 von 2 Patienten mit diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

BCL-2 ist bei Non-Hodgkin-Lymphomen überexprimiert und stellt eine interessante therapeutische Zielstruktur dar. ABT-199 ist eine oral verfügbare Substanz, die BCL-2 (Ki <0,10 nM), nicht aber BCL-xL (Ki=48 nM) inhibiert. ABT-199 zeigte gegen Zelllinien (follikuläres Lymphom (FL), diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) und Mantelzelllymphom (MCL) und in Xenograft-Modellen antitumorale Aktivität.

Fragestellung der Studie

Dies ist eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie mit modifiziertem Fibonacci-Design für Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Lymphom. Endpunkte sind Sicherheit, Pharmakokinetik und maximal tolerierte Dosis (MTD) von ABT-199, Empfehlung der Dosis für eine Phase-II-Studie sowie Biomarker und Wirksamkeit.

Art der Studie

Phase-I-Dosiseskalationsstudie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Patienten mit therapiebedürftiger Erkrankung, ECOG <2 und adäquater Knochenmarkreserve erhielten ABT-199 in Woche 1 an Tag -7 (W1D-7), gefolgt von einer kontinuierlichen Dosierung 1x/Tag bis zum Progress oder inakzeptabler Toxizität. Die Startdosis stieg von 50 auf 200 mg an (50, 100, 200 mg), mit Zieldosen von 200 mg (n=3), 300 mg (n=3), 400 mg (n=4), und 600 mg (n=7). Unerwünschte Wirkungen (Adverse Events (AE); NCI-CTCAE-V4) und Tumoransprechen (IWG-2007-Kriterien) wurden dokumentiert.

Ergebnisse, Toxizität

17 Patienten (medianes Alter 71; 35-85) wurden mit ABT-199 behandelt. Mediane Vortherapien waren 3 (Range 1-7) und 6 Patienten hatten einen Bulk (>5 cm). Die häufigsten AEs (von >2 Patienten berichtet) waren Übelkeit (41%), Diarrhoe (24%), Dyspepsie (24%), Müdigkeit (24%), starke Schmerzen (24%); Anämie, Obstipation, Atemwegsinfektion und Husten (je 18%). AEs Grad 3 oder 4 (bei >1 Patient) waren Anämie (18%) und Neutropenie (12%). Eine behandlungsassoziierte Thrombopenie oder dosislimitierende Toxizitäten traten nicht auf.

Nach einer Einmalgabe gemeinsam mit einer fettreichen Mahlzeit erreichte ABT-199 die maximale Blutkonzentration Cmax nach 7 Stunden, die Plasmahalbwertszeit betrug 15 Stunden. Nach einem Follow-up von 2,8 Monaten (Range 1,2-10,8) gab es 3 Patienten mit Krankheitsprogress (PD), 14 Patienten werden weiterhin in der Studie behandelt. Bei Patienten, die zumindest 6 Wochen behandelt wurden, wurde ein >50%-Tumorregress bei 8 von 15 Patienten (53%) beobachtet (6 von 6 Patienten mit MCL, 1 von 2 Patienten mit M. Waldenström und 1 von 2 Patienten mit DLBCL). Außerdem wurden weitere 5 Patienten mit follikulärem Lymphom (3 mit Rituximab-refraktärer Erkrankung) im Median 6,4 Monate (3,5-10,8) lang behandelt. 4 von 5 FL-Patienten hatten einen Größenrückgang der Lymphome von 18% bis 40%.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die ABT-199-Monotherapie zeigt antitumorale Aktivität bei NHL-Patienten, insbesondere beim Mantelzell-Lymphom. Es wurde keine dosislimitierende Toxizität und kein Tumorlysesyndrom beobachtet. Die Studie wird mit weiterer Dosiseskalation fortgeführt.

Kommentar / Beurteilung

Sehr interessante Phase-I-Daten eines neuen BCL-2-Inhibitors mit vielversprechender Wirkung und vertretbarer Toxizität. Weitere Ergebnisse an größeren Patientenkollektiven müssen abgewartet werden, bevor der Stellenwert der Substanz beurteilt werden kann.


Autor des Berichts:

Priv.-Doz. Dr. med. Mathias Witzens-Harig

Institution:

Medizinische Klinik V (Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie), Universität Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelberg

Letzte Änderung:

21.12.2012