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Phase-II-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von CT-011, ein humanisierter monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper, in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit rezidivierendem follikulären Lymphom

Titel des Originals:

Phase II Safety and Efficacy Study of CT-011, a Humanized Anti-PD-1 Monoclonal Antibody, in Combination with Rituximab in Patients with Relapsed Follicular Lymphoma

Abstract-Nr.:

793

Jahr:

2012

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 793

Autor/en:

Jason R. Westin, MD1, Fuliang Chu, PhD1, Luis E Fayad, MD1, Larry W Kwak, MD, PhD1*, Nathan H Fowler, MD1, Jorge E Romaguera, MD1, F.B. Hagemeister, MD1, Michelle Fanale, MD1, Felipe Samaniego, M.D.1, Rochelle Allen, RN1*, Lei Feng, Ph.D1*, Veerabhadran Baladandayuthapani, PhD2*, Rinat Rotem-Yehudar, PhD3* and Sattva Neelapu, MD1

Institution/en:

1Lymphoma & Myeloma, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 2Biostatistics, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 3CureTech, Ltd., Israel

Zusammenfassung des Berichts

Die Kombination des humanisierten Anti-PD-1-Antikörpers CT-011 (Pidilizumab) und Rituximab ist aktiv und gut verträglich bei Patienten mit rezidivertem follikulären Lymphom.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Trotz der Fortschritte in der Therapie durch den Einsatz von Rituximab gibt es nach wie vor einen hohen Bedarf, die Therapiemöglichkeiten beim fortgeschrittenen follikulären Lymphom zu verbessern. Dabei ist die Testung von Kombinationen, die auf Chemotherapie verzichten, von besonderem Interesse.

Fragestellung der Studie

Ziel der Studie war es, die Sicherheit und Effektivität des neuen Anti-PD-1-Antikörpers CT-011 (Pidilizumab) in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit rezidiviertem fortgeschrittenen follikulären Lymphom zu testen.
Das primäre Ziel der Studie war die Bestimmung der Gesamtansprechrate (ORR); sekundäre Ziele waren Sicherheit und Toxizität, Komplettremissions-Rate (CR), progressionsfreies Überleben (PFS), der Effekt des Antikörpers auf T- und NK-Zellen sowie die Immunogenität und Pharmakokinetik des Antikörpers. Die Hypothese der Studie war, dass die Kombination eine ORR von 60% im Vergleich zu 40% ORR bei einer Rituximab-Monotherapie induziert.

Art der Studie

Prospektive Phase-II-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Patienten mit Rituximab-sensitivem, rezidiviertem follikulären Lymphom (Grad 1-2) wurden mit CT-011 in einer Dosierung von 3 mg/kg i.v. alle 4 Wochen für 4 Infusionen in Kombination mit Rituximab (375 mg/m2 i.v. wöchentlich für 4 Wochen (Start 2 Wochen nach der ersten CT-011-Infusion) behandelt. Patienten, die mindestens eine stabile Erkrankung erreichten, wurden mit zusätzlichen 8 Infusionen CT-011 alle 4 Wochen (insgesamt 12 Infusionen) behandelt.

Ergebnisse, Toxizität

Insgesamt waren 29 von 30 eingeschlossenen Patienten evaluierbar. Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre, die Aufteilung in Risikogruppen war wie folgt: FLIPI Niedrigrisiko 41%, intermediär 24% und Hochrisiko 35%. Alle Patienten hatten zuvor Rituximab erhalten, die Anzahl vorhergehender Therapien betrug 1 (zwischen 1-4). Die mediane Anzahl von CT-011-Infusionen betrug 10 (1-12). Die Behandlung wurde sehr gut toleriert, es traten keine therapieassoziierten Grad-3/4-Toxizitäten auf, kein Patient brach die Therapie aufgrund von Toxizität ab.

Die Gesamtansprechrate betrug 66% mit einer CR bei 15 der 29 Patienten (52%) und einer partiellen Remission bei 14% der Patienten. 17% der Patienten zeigten Ansprechen erst nach mehr als 3 Monaten. Das mediane PFS betrug 21,1 Monate und wurde bislang (Nachbeobachtungszeit 14 Monate derzeit) für die Patienten, die angesprochen hatten, noch nicht erreicht.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die Autoren schlussfolgern, dass die Kombination von CT-011 mit Rituximab sehr gut verträglich ist und im historischen Vergleich zur Rituximab-Monotherapie eine höhere Rate an Gesamtansprechen und kompletten Remissionen erzielt.

Kommentar / Beurteilung

Dieser ASH-Beitrag ist in mehrerer Hinsicht bemerkenswert:
Zunächst bestätigt er den derzeitigen Trend, Therapien beim follikulären Lymphom auszutesten, die nicht mehr auf klassische Chemotherapien angewiesen sind (vergleichbar dem Ansatz Lenalidomid mit Rituximab, ein Ansatz, der beim ASH 2011 und auch bei dem diesjährigen ASH mit hohen Ansprech-n und CR-Raten vorgestellt wurde).
Weiterhin berücksichtigt das vorgestellte Therapiekonzept, dass das follikuläre Lymphom in seinem Verhalten sehr von seinem "immunologischen Mikromilieu" abhängt und damit Therapieansätzen, die auf die Stärkung der T-Zell-abhängigen Anti-Lymphom-Aktivität abzielen, zugänglich ist. Dieser Idee folgend blockiert der CT-011-Antikörper PD-1, ein ko-inhibitorischer Rezeptor, der verstärkt auf lymphominfiltrierenden T-Zellen exprimiert wird und damit die Anti-Lymphomaktivität dieser T-Zellen supprimiert. Durch den Antikörper wird der immunsuppressive PD-1-abhängige Signaltransduktionsweg blockiert, wodurch die T-Zellaktivität verstärkt wird.
Zuletzt ist die Wirksamkeit des CT-011-Antikörpers mit Rituximab beeindruckend. Eine Rate kompletter Remissionen von über 50% beim rezidivierten follikulären Lymphom ohne die Anwendung klassischer Chemotherapie ist ein hervorragendes Ergebnis. Natürlich ist zu berücksichtigen, dass es sich um eine Phase-II-Studie mit nur 29 Patienten handelt, aber die Ergebnisse sind so vielversprechend, dass wir bei den zukünftigen ASH-Meetings sicherlich mehr von diesem Antikörper auch im Rahmen von Phase-III-Studien hören werden.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Christian Buske

Institution:

Comprehensive Cancer Center Ulm (CCCU) und Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm

Letzte Änderung:

22.12.2012


Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Fuliang Chu, Jason R. Westin, Min Zhang, Lei Feng, Veerabhadran Baladandayuthapani, Zhiqiang Wang, Rochelle Allen, Michael Wallace, Luis Vence, Laszlo Radvanyi, Larry W. Kwak, Rinat Rotem-Yehudar, R Eric Davis, and Sattva S. Neelapu.
    Immunological Effects and Predictive Gene Signatures in Patients with Relapsed Follicular Lymphoma Treated with CT-011, a Humanized Anti-PD-1 Monoclonal Antibody.
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 162
    [Abstract online]