Randomisierte Open-Label-Studie zu Bendamustin und Rituximab (BR) verglichen mit Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin undnd Prednison (R-CVP) oder Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) oder Mantelzell-Lymphom (MCL): die BRIGHT-Studie

Titel des Originals:

An Open-Label, Randomized Study of Bendamustine and Rituximab (BR) Compared with Rituximab, Cyclophosphamide, Vincristine, and Prednisone (R-CVP) or Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (R-CHOP) in First-Line Treatment of Patients with Advanced Indolent Non-Hodgkin’s Lymphoma (NHL) or Mantle Cell Lymphoma (MCL): The Bright Study

Abstract-Nr.:

902

Jahr:

2012

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 902

Autor/en:

Ian W. Flinn, MD, PhD1, Richard H. Van der Jagt, MD2, Brad S. Kahl, M.D.3, Peter Wood, MRCP4*, Tim E. Hawkins, MBChB5*, David MacDonald, MD, FRCPC6,7, Mark Hertzberg, MBBS, PhD8*, Yiu-Lam Kwan, MBBS9*, David Simpson, MBChB10, Michael Craig, MD11, Kathryn Kolibaba, MD12,13, Samar Issa, MBChB, FRACP, FRCPA14, Mihaela C. Munteanu, MS15*, Regina Clementi, RN, MS16*, Ling Chen, PhD17* and John M. Burke, MD13

Institution/en:

1Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN, 2University of Ottawa, Canadian Leukemia Studies Group at Ottawa Hospital, Ottawa, ON, Canada, 3Carbone Cancer Center, University of Wisconsin, Madison, WI, 4Hematology Department, Princess Alexandra Hospital, Woolloongabba, Queensland, Australia, 5Haematology, Auckland Hospital, Auckland 1023, New Zealand, 6Hematology, QEII Health Sciences and Capital District Health Authority, Halifax, NS, Canada, 7Dalhousie University, Halifax, NS, 8Westmead Hospital, New South Wales, Australia, 9Haematology, Concord Repatriation General Hospital, New South Wales 2139, Australia, 10Haematology, North Shore Hospital, Auckland, New Zealand, 11West Virginia University, Mary Babb Randolph Cancer Center, Morgantown, WV, 12Compass Oncology, Vancouver, WA, 13McKesson Specialty Health/US Oncology Research, The Woodlands, TX, 14Haematology/Lymphoma Service, Middlemore Hospital, Auckland 1640, New Zealand, 15Clin Operations, Oncology & Immunology, Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Frazer, PA, 16Americas - Regional Clinical Management, Global Clinical Operations, Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Frazer, PA, 17Biostatistics, Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Frazer, PA, 18Rocky Mountain Cancer Centers, Aurora, CO

Zusammenfassung des Berichts

Die Kombination Bendamustin-Rituximab (BR) ist beim unbehandelten fortgeschrittenen follikulären Lymphom R-CHOP/R-CVP ebenbürtig, beim Mantelzell-Lymphom induziert BR signifikant höhere Raten an kompletten Remissionen als R-CHOP/R-CVP. BR wie auch R-CHOP sind gut verträglich, jede Kombination hat ein distinktes Toxizitätsprofil.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Die Studien der StiL-Studiengruppe haben in prospektiv randomisierten Studien eine deutliche Überlegenheit von BR im Vergleich zu R-CHOP beim unbehandelten follikulären Lymphom darlegen können. Die vorliegende Studie überprüft die Wirksamkeit von BR im Vergleich zu R-CHOP/R-CVP in einem vergleichbaren Patientengut.

Fragestellung der Studie

Die Studie testet, ob BR den Therapien R-CHOP/R-CVP bei Patienten mit unbehandeltem fortgeschrittenen follikulären Lymphom und Mantelzell-Lymphom nicht unterlegen ist.
Primäres Studienziel war die Nichtunterlegenheit des BR gegenüber R-CHOP/R-CVP hinsichtlich der Rate kompletter Remissionen (CR) zu zeigen. Sekundäre Zielparameter waren die Gesamtansprechrate (ORR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben.

Art der Studie

Prospektiv randomisierte Phase-III-Studie

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Patienten wurden zwischen 6-8 Zyklen BR oder R-CHOP bzw. R-CVP randomisiert. Die Wahl zwischen R-CHOP und R-CVP konnte das Prüfzentrum vor Randomisierung fällen. Die Dosierungen entsprachen den Standarddosierungen (BR-Regime: Bendamustin 90 mg/m²/Tag an Tag 1 und 2 plus Rituximab 375 mg/m² an Tag 1 in einem 28 tägigen Zyklus).

Tumoransprechen wurde durch ein "geblindetes" unabhängiges Reviewer-Panel bestimmt.

Ergebnisse, Toxizität

Insgesamt wurden 447 Patienten in der Studie randomisiert, 436 erhielten eine Behandlung, davon 221 Patienten BR, 215 Patienten R-CHOP oder R-CVP (R-CHOP n=99; R-CVP n=116). Alle 436 Patienten waren für Toxizität evaluierbar, 419 Patienten für Therapieansprechen (BR n=213; R-CHOP/R-CVP n=206: R-CHOP n=97, R-CVP n=109). Die randomisierten Gruppen waren gleich verteilt hinsichtlich Alter (Median 60 bzw. 58 Jahre), Geschlecht (männlich 61% bzw. 59%), ECOG-Status (64% ECOG 0 in beiden Gruppen), und Ann-Arbor-Stadium (62% Stadium IV in beiden Gruppen). Die Effektivität hinsichtlich der Ansprechraten stellte sich wie folgt dar:

Es ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit von BR versus R-CHOP beim follikulären Lymphom, allerdings beim MCL (p=0,018). Die meisten Patienten erhielten 6 Zyklen (92% bei BR, 91% bei R-CHOP/R-CVP) mit einer hohen Dosisintensität in beiden Armen (>96%). Therapieverzögerungen waren häufiger bei BR (35% vs. 19%), Dosisreduktionen häufiger im R-CHOP-Arm (22% vs. 29%).

Die Therapieregime hatten unterschiedliche Toxizitäten: BR verursachte häufiger Übelkeit, Infektionen, Lymphopenie, infusionsassoziierte Reaktionen und Fatigue, wärend R-CHOP häufiger Neutropenien, Konstipation und Alopezie verursachte. Todesfälle waren unter BR häufiger (6 Todesfälle: Pneumonie, zwei respiratorische Versagen, Sepsis, Herzversagen) als unter R-CHOP/R-CVP (1 Patient mit Sepsis).

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

BR ist gleich wirksam wie R-CHOP/R-CVP. In der Untergruppe der MCL induziert BR eine signifikant höhere CR-Rate als R-CHOP/R-CVP. Die Toxizitätsprofile des BR- und des R-CHOP-Regimes unterscheiden sich in ihrer Qualität.

Kommentar / Beurteilung

Die BRIGHT-Studie ist insofern von hoher Bedeutung, als dass sie die erste prospektiv randomisierte Studie darstellt, die die Wirksamkeit des BR unabhängig von den Bendamustin-Studien der StiL-Gruppe bestätigt. So konnte auch diese Studie zeigen, dass BR dem R-CHOP nicht unterlegen ist und beim MCL hervorragende Raten an kompletten Remissionen erzielt. Allerdings zeigt die Studie im Gegensatz zu den StiL-Studien keine Überlegenheit des BR über R-CHOP hinsichtlich des Ansprechens. Auch bezogen auf die Toxizität illustriert die Studie, dass sowohl BR als auch R-CHOP Toxizitäten aufweisen, die sich in ihrem Charakter unterscheiden.
Man kann sicherlich argumentieren, dass die Daten der BRIGHT-Studie insbesondere hinsichtlich Parameter wie dem PFS oder sogar Gesamtüberleben noch sehr präliminär sind und auch in dem Datensatz teilweise nicht sauber zwischen R-CHOP und R-CVP getrennt wird. Während des ASH-Vortrags wurden erste PFS-Kurven gezeigt, die derzeit keinerlei Unterschied zwischen BR einerseits und R-CHOP/R-CVP andererseits aufweisen. Zudem ist die hohe Rate an Todesfällen unter BR zu bemerken, die sich auf Kurven des Gesamtüberlebens auswirken werden.
Welche Bedeutung haben diese Ergebnisse für unsere Praxis derzeit? Sie bestätigen die hohe Wirksamkeit und insgesamt hohe Verträglichkeit von BR in einem unabhängigen Datensatz und rechtfertigen den frühen Einsatz dieses Regimes in der Behandlung der indolenten Lymphome. Dennoch wird es interessant und auch wichtig sein, die Ergebnisse der BRIGHT-Studie mit zunehmender Reife der Daten weiter zu beobachten, um den Stellenwert von BR im Kontext anderer Immunchemotherapien, aber auch der sich rasch entwickelnden neuen Substanzen zu beurteilen.

Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Christian Buske

Institution:

Comprehensive Cancer Center Ulm (CCCU) und Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm

Letzte Änderung:

27.12.2012

Die Erstellung des Berichts wurde durch eine inhaltlich nicht einschränkende Zuwendung der Mundipharma GmbH unterstützt.

Ergänzende Literaturreferenz/en:

John M. Burke, Richard H. Van der Jagt, Brad S. Kahl, Peter Wood, Tim E. Hawkins, David MacDonald, Mark Hertzberg, Yiu-Lam Kwan, David Simpson, Michael Craig, Kathryn Kolibaba, Samar Issa, Richard E. White, Mihaela C. Munteanu, Regina Clementi, Ling Chen, Ian W. Flinn.
Differences in Quality of Life Between Bendamustine Plus Rituximab Compared with Standard First-Line Treatments in Patients with Previously Untreated Advanced Indolent Non-Hodgkin’s Lymphoma or Mantle Cell Lymphoma.
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 155
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