Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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Crenolanib ist ein potenter und selektiver Typ-I-FLT3-Inhibitor, der Aktivität bei FLT3-Kinasedomäne-Mutationen besitzt, die eine Resistenz gegenüber AC220 vermitteln

Titel des Originals:

Crenolanib (CP-868,596) Is a Potent and Selective Type I FLT3 Inhibitor That Retains Activity Against AC220 Resistance-Causing FLT3 Kinase Domain Mutants

Abstract-Nr.:

141

Jahr:

2012

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 141

Autor/en:

Catherine C Smith, MD1, Elisabeth Lasater, PhD1*, Melissa Mccreery, BS2*, Kimberly Lin, BS1*, Whitney Stewart, BS1*, Lauren E Damon1*, Alexander E Perl, MD3, Grace R Jeschke3*, Mayumi Sugita, MD3, Martin Carroll, MD3, Scott C. Kogan, MD4 and Neil Shah, MD, PhD1

Institution/en:

1Department of Medicine, University of California San Francisco, San Francisco, CA; 2University of California San Francisco; 3Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; 4Laboratory Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CA

Zusammenfassung des Berichts

Crenolanib ist ein potenter und selektiver FLT3 Inhibitor (Wildtyp und FLT3-Mutationen) mit Wirksamkeit im Nanomolar-Bereich. Crenolanib zeigt in vitro Aktivität gegenüber den klinisch relevanten Punktmutationen der FLT3-Tyrosinkinasedomäne (TKD), die Resistenz gegenüber Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. AC220) vermitteln. Durch Crenolanib scheint sich ein erneutes Ansprechen bei AML-Patienten, die eine FLT3-TKD-Punktmutation unter AC220-Tyrosinkinaseinhibitor-Therapie akquiriert haben und damit resistent gegenüber dieser Behandlung geworden waren, erreichen zu lassen. Aktuell wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Crenolanib bei FLT3-mutierten Patienten in klinischen Phase-I/II-Studien evaluiert.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Aktivierende FLT3-Mutationen der Tyrosinkinase finden sich bei der AML in etwa 30% und sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert, so dass sie eine sinnvolle Zielstruktur einer molekular zielgerichteten Therapie darstellen. AC220 ist ein selektiver und hochpotenter FLT3-Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor [Zarrinkar PP 2009] [Cortes JE 2012 ASH Abstr. 48] [Levis MJ 2012 ASH Abstr. 673]. Jedoch zeigt sich bei den meisten Patienten trotz initialer Wirksamkeit ein Progress der Erkrankung, wahrscheinlich induziert durch Punktmutationen in der Tyrosinkinasedomäne des FLT3-Gens. Crenolanib ist ein neuer potenter Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation mit hoher Selektivität gegenüber dem PDGF- und FLT3-Rezeptor.

Fragestellung der Studie

  • In-vitro-Aktivitätsnachweis von Crenolanib gegenüber FLT3-ITD- und Punktmutationen der Tyrosinkinasedomäne, die auf die Behandlung von Tyrosinkinaseinhibitoren resistent sind.
  • Bestimmung der notwendigen und klinisch erreichbaren Plasmakonzentration von Crenolanib, durch die verschiedenen FLT3-Mutationen, inklusive FLT3-TKD-Resistenzmutationen, inhibiert werden.
  • Aktivitätsnachweis von Crenolanib im Mausmodell sowie in primären FLT3-ITD-mutierten humanen AML-Zellen.

Art der Studie

Präklinische Laboranalysen

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

In-vitro-Laboranalysen an FLT3-mutierten Zellkulturen, am Mausmodell und primären FLT3-ITD-mutierten humanen AML-Zellen mit und ohne gleichzeitig vorhandener FLT3-TKD-Resistenzmutation.

Ergebnisse, Toxizität

In In-vitro-Laboranalysen bindet Crenolanib mit hoher Affinität an FLT3 (Kd=0,26nM) sowie an FLT3-TKD Punktmutationen (D835 H/V/Y; Kd=0,24 / 0,048 / 0,26nM) und zeigt höhere Bindungseigenschaften bei einer FLT3-ITD- und gleichzeitiger FLT3-TKD-Punktmutation als AC220 (Kd=0,05nM versus Kd=210nM).
Sowohl im Zellkultursystem an FLT3-ITD-mutierten Zelllinien, als auch an primären FLT3-ITD-mutierten Leukämie-Zellen mit und ohne gleichzeitig vorhandener FLT3-TKD-Punktmutation, induziert Crenolanib Apoptose und inhibiert die Proliferation im niedrigen Nanomolar-Bereich.
Die Behandlung mit Crenolanib verlängert das Überleben im Mausmodell mit einer FLT3-ITD-mutierten Leukämie. Crenolanib inhibiert ebenfalls FLT3 in primären FLT3-ITD-mutierten humanen AML-Zellen inklusive FLT3-ITD-mutierten Zellen eines AML-Patienten, der eine FLT3-TKD-Resistenzmutation unter der Behandlung von AC220 entwickelt hat. 

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Crenolanib ist ein Typ-I-FLT3-Inhibitor, der Aktivität im Nanomolar-Bereich gegenüber therapienaiven und AC220-resistenten FLT3-Mutationen sowohl in Zellkultursystemen in vitro, im Mausmodell, als auch in primären AML-Zellen zeigt. Crenolanib besitzt klinische Aktivität bei AML-Patienten mit aktivierenden FLT3-ITD- oder Punktmutationen der Tyrosinkinasedomäne (FLT3-TKD). Durch Crenolanib scheint sich ein erneutes Ansprechen bei AML-Patienten, die eine FLT3-TKD-Punktmutation unter AC220-Tyrosinkinaseinhibitor-Therapie akquiriert haben und damit resistent auf diese Behandlung geworden sind, erreichen zu lassen.

Kommentar / Beurteilung

Dieser Beitrag zeigt paradigmatisch die aktuelle Entwicklung: Durch neue, molekular zielgerichtete Therapien, z.B. Tyrosinkinaseinhibitoren, lassen sich vielversprechende Ergebnisse erzielen; hierunter auftretende Resistenzmutationen müssen jedoch überwunden werden. Dies stellt eine große Herausforderung dar. Die Wirksamkeit von neuen Inhibitoren wie Crenolanib und/oder der kombinierten Applikation verschiedener Tyrosinkinaseinhibitoren +/- Kombination von intensiver Chemotherapie im Rahmen von klinischen Studien bleibt abzuwarten.


Autor des Berichts:

Dr. med. Sabine Kayser

Institution:

III. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm

Letzte Änderung:

31.12.2012


Ergänzende Informationen:

A Phase II Study of Crenolanib in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia Patients With FLT3 Activating Mutations
Aktive Studie, Rekrutierung läuft (Stand: 12-2012)
Aktuell rekrutierende Phase-II-Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Crenolanib bei rezidivierten/refraktären AML-Patienten mit einer FLT3-Mutation evaluieren.
Phase II Study of Crenolanib in Subjects With Relapsed AML With FLT3-D835 Activating Mutations
Aktive Studie, Rekrutierung läuft (Stand: 12-2012)
Aktuell rekrutierende Phase-II-Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Crenolanib bei rezidivierten/refraktären AML-Patienten mit einer FLT3-Mutation evaluieren.

Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Smith CC, Wang Q, Chin CS, Salerno S, Damon LE, Levis MJ, Perl AE, Travers KJ, Wang S, Hunt JP, Zarrinkar PP, Schadt EE, Kasarskis A, Kuriyan J, Shah NP.
    Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia.
    Nature. 2012;485(7397):260-3. PMID:22504184
    [Medline]


  • Zarrinkar PP, Gunawardane RN, Cramer MD, Gardner MF, Brigham D, Belli B, Karaman MW, Pratz KW, Pallares G, Chao Q, Sprankle KG, Patel HK, Levis M, Armstrong RC, James J, Bhagwat SS.
    AC220 is a uniquely potent and selective inhibitor of FLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia (AML).
    Blood. 2009;114(14):2984-92. PMID:19654408
    [Medline]


  • Levis MJ, et al.
    Final results of a phase 2 open-label, monotherapy efficacy and safety study of quizartinib (AC220) in patients with FLT3-ITD positive or negative relapsed/refractory acute myeloid leukemia after second-line chemotherapy or hematopoietic stem cell transplantation.
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 673
    [Abstract online]


  • Cortes JE, et al.
    Final results of a phase 2 open-label, monotherapy efficacy and safety of quizartinib (AC220) in patients ≥ 60 years of age with FLT3 ITD positive or negative relapsed/refractory acute myeloid leukemia.
    Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 48
    [Abstract online]