Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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SLIT1-Mutation bei Patienten mit aplastischer Anämie: seine Bedeutung für die Immun-Pathophysiologie

Titel des Originals:

SLIT1 Mutation in Patients with Acquired Aplastic Anemia: Its Relevance in Immune Pathophysiology

Abstract-Nr.:

645

Jahr:

2012

Original im Internet:

Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 645

Autor/en:

Chizuru Saito, MD1, Kohei Hosokawa, MD1*, Takamasa Katagiri, PhD2*, Akinori Kanai, PhD3*, Hirotaka Matsui, MD3, Toshiya Inaba, MD, PhD3, Masafumi Taniwaki, MD, PhD4*, Hirohito Yamazaki, MD, PhD1* and Shinji Nakao, MD, PhD1

Institution/en:

1Cellular Transplantation Biology, Kanazawa University Graduate School of Medical Science, Kanazawa, Japan; 2Clinical Laboratory Science, Division of Health Sciences, Kanazawa University Graduate School of Medical Science, Kanazawa, Japan; 3Department of Molecular Oncology, Research Institute for Radiation Biology and Medicine, Hiroshima University, Hiroshima, Japan; 4Department of Hematology and Oncology, Kyoto Prefectural University of Medicine Graduate School of Medical Science, Kyoto, Japan

Zusammenfassung des Berichts

Bei 15 von 96 Patienten mit aplastischer Anämie wurden durch "Whole Exome Sequencing" (Sequenzierung der gesamten Exone) Missense-Mutationen im SLIT1-Gen in Knochenmarkzellen gefunden. SLIT1 gilt als autokriner Faktor, der durch Bindung an Robo1-Rezeptor das Wachstum von hämatopoetischen Stammzellen negativ reguliert. Die Präsenz von klonalen Zellen mit einer solchen Mutation legt einen Wachstumsvorteil dieser Zellen gegenüber den unmutierten Stammzellen nahe. Ebenso ergibt sich aus dieser Beobachtung ein neu definierter Angriffspunkt in der Pathophysiologie des immunvermittelten Knochenmarkversagens.

Bericht über die Inhalte der Studie

Begründung, Rationale

Die immunvermittelte Elimination der Knochenmarkstammzellen als Grundlage des Knochenmarkversagens bei aplastischer Anämie gilt heute als unbestritten. Dagegen ist ungeklärt, was diese Autoimmunreaktion auslöst. Ebenso ist unverstanden, warum bei aplastischer Anämie monoklonal bzw. oligoklonal vermehrte Zellen im Knochenmark der Patienten auftreten, da eine Immunreaktion alle Zellen gleichermaßen beseitigen müsste. Die bei einzelnen Patienten mit aplastischer Anämie beschriebene Translokation 1;10 betrifft das SLIT1-Gen. Der SLIT-/Robo-Weg konnte als autokriner Weg beschrieben werden, der sowohl das Wachstum von hämatopoetischen Stammzellen als auch von Tumorzellen negativ reguliert.

Fragestellung der Studie

Können Mutationen im SLIT1-Gen bei Patienten mit aplastischer Anämie identifiziert werden, die zu einem Wachstumsvorteil der klonalen Zellen führen und eine immunvermittelte Beseitigung hämatopoetischer Stammzellen auslösen?

Art der Studie

Deskriptive Analyse von Mutationen

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode

Knochenmarkzellen von 95 Patienten mit aplastischer Anämie wurden einer Whole-Exon-Sequenzierung (WES) im SLIT1-Gen zugeführt.

Ergebnisse, Toxizität

Durch WES im SLIT1-Gen konnten Missense-Mutationen (Mutationen, die bei der Translation und Proteinbiosynthese zu einem veränderten Leserahmen führen) identifiziert werden. Die Frequenz solcher Mutationen lag in der vorliegenden Studie bei 15 von 96 Patienten mit aplastischer Anämie. Bei 3 dieser 15 Patienten konnte die gefundene Mutation im Abstand von 1 bis 3 Jahren nach Remission durch immunsuppressive Therapie exemplarisch bestätigt werden.
Eine negative Regulation durch SLIT1 auf Zellen der Hämatopoese konnte durch die Wachstumshemmung durch rekombinantes SLIT1 in K562 Zellen gemessen werden. Damit ist ein Messsystem etabliert, das den Effekt der Missense-Mutationen auf das Wachstumsverhalten der Stammzellen erfasst, die bei einem Teil der Patienten mit aplastischer Anämie identifiziert werden konnte.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die Autoren postulieren, dass es in der Pathophysiologie durch das Ausschalten des Inhibitionsmechanismus durch den autokrinen SLIT-/Robo-Weg zunächst zu einer klonalen Expansion der mutierten hämatopoetischen Stammzellen kommt, was in einem oligoklonalen oder monoklonalen Knochenmark resultiert. Gleichzeitig bewirkt diese Mutation eine Erkennung der Stammzellen durch das Immunsystem, das bei den Patienten mit aplastischer Anämie dann überschießend reagiert und den gesamten Stammzellpool beseitigt.

Kommentar / Beurteilung

Das so vorgelegte Modell ist sehr interessant und kann auch deutlich besser die vielen Facetten der klinischen und pathophysiologischen Entwicklungen bei der aplastischen Anämie beschreiben, als eine alleinige Immunpathophysiologie zur Entstehung des Knochenmarkversagens. Allerdings ist aus den vorgelegten Daten heraus nicht eindeutig zu schließen, ob die gefundenen Mutationen dem immunologischen Angriff vorausgehen oder einfach durch den Selektionsstress im Nachhinein entstanden sind.


Autor des Berichts:

Prof. Dr. med. Jörg Schubert

Institution:

Medizinische Klinik II, Elblandklinikum Riesa, Weinbergstraße 8, 01589 Riesa

Letzte Änderung:

28.12.2012