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Perspektiven zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit leptomeningealer Metastasierung

Autor/en: Prof. Dr. Hartmut Link Westpfalz-Klinikum, Kaiserslautern
Letzte Änderung: 27.03.2006

Krebs im zentralen Nervensystem (ZNS) resultiert oft aus einem multifokalen Befall der weichen Hirnhäute (Leptomeningen), "neoplastische oder karzinomatöse Meningitis" oder "leptomeningeale Karzinomatose" genannt. Wenn spezifische maligne Zellen die Leptomeningen befallen, dann spricht man z.B. bei malignen Lymphomen oder bei akuter Leukämie auch von "lymphomatöser" oder "leukämischer" Meningitis. Letztere wird im deutschen Sprachgebrauch auch als "Meningeosis leukaemica" bezeichnet.
Solide Tumore, bei denen am häufigsten eine neoplastische Meningitis vorkommt, sind das maligne Melanom, metastasierte Karzinome der Mamma oder Lunge. Relativ häufig ist das ZNS bei aggressiven malignen Lymphomen oder akuten lymphatischen Leukämien betroffen.

Tabelle 1: Inzidenz der neoplastischen Meningitis nach Tumortyp

Erkrankung


Patienten mit neoplastischer / leukämischer Meningitis (%)


Solide Tumore


4-15


Mammakarzinom

10-15

Lungenkrebs

30

Melanom

23

Maligne Lymphome

4-25

Leukämie


5-15


Akute myeloische Leukämie

2-5

Akute lymphatische Leukämie

20-40

Die Hirnhäute (Meningen) können über verschiedene Wege befallen werden. Sobald die malignen Zellen den Subarachnoidalraum über die Arterien oder die paravertebralen Venengeflechte (Plexus von Batson) erreicht haben, können sie über die Neuroachse durch den Liquorfluss verteilt werden. Auch die direkte Ausbreitung in den Subarachnoidalraum von anliegenden Tumorablagerungen oder über zentripetale Migration aus systemischen Tumoren entlang perineuraler oder perivaskulärer Schichten kommt vor.

Verbesserte Methoden der neurologischen bildgebenden Diagnostik führen zu einer häufigeren Diagnose. Verlängerte Überlebenszeiten der Patienten durch bessere Kontrolle des Tumors außerhalb des ZNS, ermöglichen es residuellen Tumorzellen im ZNS, die mit der üblichen systemischen Therapie nicht erreicht wurden, klinisch symptomatisch zu werden. Entsprechend der Manifestation weisen betroffene Patienten zerebrale, Hirnnerven- oder spinale Befunde und Symptome auf. Man nimmt an, dass der ZNS-Befall immer noch wesentlich unterdiagnostiziert wird. Eine Kernspintomografie kann metastastische Absiedlungen erkennen, aber Zellen im mikroskopischen Bereich werden damit nicht nachgewiesen, so dass immer die zytologische Liquoruntersuchung erforderlich ist. Aber auch hier misslingt bei bis zu 30% der Patienten der Nachweis maligner Zellen. Nur bei bestimmten akuten Leukämien und hochmalignen Lymphomen wird routinemäßig der Liquor auf maligne Zellen untersucht und zusätzlich das ZNS prophylaktisch behandelt. Neue und sensitivere Nachweismethoden werden entwickelt, um auch geringe Mengen neoplastischer Zellen im Liquor nachzuweisen.
Derzeit erfolgt die Diagnose meist erst wenn klinische Symptome vorliegen, die durch einen ausdehnten Befall der Meningen mit kortikaler Reizung, Hirndruckzeichen, Hirnnervenausfall oder Hemmung des Liquorflusses entstehen. In dieser Situation ist eine Heilung weder durch Operation noch durch Strahlen- oder Chemotherapie möglich.
Unbehandelt führt eine karzinomatöse Meningitis innerhalb weniger Wochen zum Tode, bei einer erheblichen Morbidität. Auch eine direkte medikamentöse Therapie über den Liquorraum oder eine Strahlentherapie verlängern die Überlebenszeit nur um wenige Monate. Deshalb sollten vor einer Therapie immer auch die Konsequenzen individuell bedacht werden. Günstiger ist die Prognose der leukämischen Meningitis (Meningeosis) bei Patienten mit akuter Leukämie, wenn eine adäquate Diagnostik und Therapie erfolgen. Eine Behandlung zielt auf eine Symptomlinderung oder -stabilisierung, Lebensverlängerung und vor allem eine Verbesserung der Lebensqualität.
Disseminierte Tumorzellen im zentralen Nervensystem (ZNS) sind schwer zu behandeln. Medikamente aus dem Blut können das ZNS wegen der physiologischen Blut –Hirn und Blut- Liquor Schranken nur schwer erreichen. Ein wesentliches Problem ist die Notwenigkeit, die gesamte Neuroachse behandeln zu müssen, weil eine nur lokale Therapie die Wiederaussaat maligner Zellen von nicht behandelten Arealen zulässt.
Obwohl systemisch appliziertes Methotrexat oder Cytarabin die Blut-Liquor Schranke passieren kann, ist dieser Prozess langsam und setzt hohe Dosen mit entsprechender Toxizität voraus. Die intrathekale (i.th.) Therapie, d.h. direkte Injektion von Medikamenten in den Liquorraum ist daher das wichtigste Verfahren. Wenn Substanzen direkt in den Liquor appliziert werden, dann muss das nicht betroffene Gewebe des ZNS geschont werden. Dafür werden derzeit Methotrexat, Thiotepa, Cytarabin und langsam freigesetztes Cytarabin aus multivesikulären Liposomen verwendet.
Intrathekales Methotrexat und Cytarabin verlieren aufgrund einer raschen Clearance auch rasch ihre Wirksamkeit. Daher sind häufige Therapien mit 2-3 Gaben pro Woche erforderlich.
Daraus wird klar, dass neue Therapieansätze dringend benötigt werden.
Liposomales Cytarabin kann die Probleme der kurzen Halbwertszeit und niedrigen Liquorkonzentration von Cytarabin lösen. Cytarabin ist in multivesikulären, lipidbasierten Partikeln eingeschlossen (Depofoam®). Bei liposomalem Cytarabin ist der Wirkstoff Cytarabin in zahlreichen matrixartig angeordneten Kammern verkapselt. Der Abbau der Lipidmembran führt zur kontinuierlichen Freisetzung des Wirkstoffs.
Damit wird die Cytarabinkonzentration im Liquor für mindestens 14 Tage im leukämietoxischen Bereich gehalten. Auch die Verteilung von Cytarabin im gesamten Liquorraum ist wesentlich besser.
Dadurch ist es möglich nur alle zwei Wochen zu behandeln, anstatt 2-3x pro Woche. Patienten mit lymphomatöser Meningitis und Therapie mit liposomalem Cytarabin hatten eine signifikant (p<0,006) höhere Ansprechrate von 72% im Vergleich zu 18% mit konventionellem Cytarabin [Glantz MJ 1999]. Die Nebenwirkungen von Liposomalem Cytarabin waren gering, gut zu behandeln und nicht anders als bei freiem Cytarabin. Es gab keine Interaktionen mit der gleichzeitigen systemischen Therapie. Die Therapie mit liposomalem Cytarabin korrelierte signifikant mit einem besseren Allgemeinzustand und höheren Karnofsky –Score.
Bei Patienten mit lymphomatöser Meningitis wurde untersucht, wie die Lebensqualität bei einer intrathekalen Therapie mit liposomalem Cytarabin im Vergleich zu freiem Cytarabin beeinflusst wird: "Quality-adjusted time without symptoms or toxicity (Q-TWiST)".
Dabei zeigte sich ein deutlich längeres Zeitintervall ohne Symptome und ohne Toxizität für die Behandlung mit liposomalem Cytarabin. Auch bei Patienten mit karzinomatöser Meningitis blieb die Lebensqualität mit liposomalem Cytarabin im Vergleich zu Methotrexat längere Zeit erhalten [Cole BF 2003].
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass mit einer Therapie mit liposomalem Cytarabin die Ansprechrate der lymphomatösen und karzinomatösen Meningitis und die Lebensqualität der Patienten verbessert werden können.

Ergänzende Literaturreferenz/en:

  • Cole BF, Glantz MJ, Jaeckle KA, Chamberlain MC, Mackowiak JI.
    Quality-of-life-adjusted survival comparison of sustained-release cytosine arabinoside versus intrathecal methotrexate for treatment of solid tumor neoplastic meningitis.
    Cancer 2003 Jun 15;97:3053-60. PM:12784341
    [Medline]


  • Glantz MJ, LaFollette S, Jaeckle KA, Shapiro W, Swinnen L, Rozental JR, et al.
    Randomized trial of a slow-release versus a standard formulation of cytarabine for the intrathecal treatment of lymphomatous meningitis.
    J Clin Oncol 1999 Oct;17:3110-6. PM:10506606
    [Medline]


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PDF-File Vortrag: Perspektiven zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit leptomeningealer Metastasierung (5.8 MB)