Titel des Originals: | |||
Pralatrexate in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: Results From the Pivotal PROPEL Study |
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Jahr: |
2011 |
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Original im Internet: |
J Clin Oncol 2011 Mar 20;29:1182-9 PMID:21245435 | ||
Autor/en: |
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Owen A. O’Connor, Barbara Pro, Lauren Pinter-Brown, Nancy Bartlett, Leslie Popplewell, Bertrand Coiffier, Mary Jo Lechowicz, Kerry J. Savage, Andrei R. Shustov, Christian Gisselbrecht, Eric Jacobsen, Pier Luigi Zinzani, Richard Furman, Andre Goy, Corinne Haioun, Michael Crump, Jasmine M. Zain, Eric Hsi, Adam Boyd, and Steven Horwitz |
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Institution/en: |
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From the New York University (NYU) Cancer Institute, NYU Langone Medical Center; New York Weill Cornell Medical Center; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of California at Los Angeles, Los Angeles; City of Hope, Duarte, CA; Washington University, Siteman Cancer Center, St Louis, MO; Centre Hospitalier Lyon- Sud, Pierre-Benite, France; Emory University, Atlanta, GA; British Columbia Cancer Agency, Vancouver, British Columbia; Princess Margaret Hospital, Toronto University Health Network, Toronto, Ontario, Canada; Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA; Hopital St Louis, Paris; Hoˆ pital Henri Mondor, Creteil Cedex, France; Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA; University of Bologna, Bologna, Italy; Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ; Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne, Yvoir, Belgium; Cleveland Clinic, Cleveland, OH; and Allos Therapeutics, Inc, Westminster, CO |
Patienten mit rezidivierten oder refraktären peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL) haben eine ungünstige Prognose, bisher gibt es keine spezifische Therapie für T-Zell-Lymphome.
Pralatrexat (PDX) ist ein effektiverer Antimetabolit als Methotrexat (MTX) und in der Monotherapie bei rezidivierten oder refraktären PTCL wirksam. 32 (29%) von 109 Patienten sprachen auf eine wöchentliche Therapie an, mit 12 (11%) Vollremissionen. Die häufigsten Toxizitäten waren Mukositis, Fatigue, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie.
Pralatrexat ist in den USA zur Therapie bei rezidivierten oder refraktären PTCL zugelassen. Die Substanz hat das Potenzial, bei weiteren malignen Lymphomen und soliden Tumoren effektiv auch in synergistischen Kombinationstherapien eingesetzt zu werden.
Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) sind eine heterogene Gruppe von Neoplasien, die von reifen T-Zellen und natürlichen Killer-(NK) Zellen abstammen und 10-15% der neu diagnostizierten Non-Hodgkin-Lymphome ausmachen [Turner JJ 2010]. Diese können in 22 Krankheitsentitäten unterteilt werden, deren häufigste das periphere T-Zell-Lymphom (PTCL) ohne weitere Spezifizierung (NOS), das angioimmunoblastische T-Zell-Lymphom (AILT) und das anaplastische großzellige Lymphom umfassen (ALCL) [Vose J 2008]. Im Gegensatz zu den B-NHL sind die PTCL auf die konventionelle Therapie resistenter mit einer ungünstigeren Prognose, außer den ALK-positive ALCL. Standard der Chemotherapie sind bisher das CHOP-Protokoll oder CHOP-artige Protokolle [Savage KJ 2011].
Für Patienten mit PTCL liegt das mediane Überleben unter 2 Jahren und das 5-Jahres-Überleben unter 30% [Vose J 2008] [Weisenburger DD 2011]. Bei einer Erkrankung mit hohem oder intermediärem hohem Risiko beträgt das 2-Jahres-Überleben ohne Versagen bei 10% [Lopez-Guillermo A 1998] [Rudiger T 2002]. Mit Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation liegen die Ergebnisse prospektiver Studien für das Gesamtüberleben nach 3-4 Jahren zwischen 21 und 73% [Hosing C 2011].
Pralatrexat (PDX) ist ein synthetisches Antifolat und ein Analogon von Methotrexat (MTX), das durch den "reduzierten Folat Carrier" (RFC-1) effektiv in die Zelle internalisiert wird. RFC-1 ist ein onkofötales Protein, das in vielen Tumorzellen exprimiert wird und Folate aktiv in die Zelle transportiert. Außerdem hat Pralatrexat eine höhere Affinität zu Folylpolyglutamat-Synthetase (FPGS). Der Dihydrofolat-Reduktase-(DHFR)-Hemmer Pralatrexat akkumuliert durch seine höhere Affinität zu RFC-1 in Tumorzellen. Präklinische Daten zeigen eine Überlegenheit von PDX gegenüber anderen Antimetaboliten [Izbicka E 2009]. Bei ersten klinischen Studien mit rezidivierten oder refraktären T-Zell-Lymphomen lag die Ansprechrate bei 54% [O'Connor OA 2009].
Wirksamkeit von Pralatrexat bei PTCL; primärer Endpunkt: gesamtes Ansprechen ("overall response rate", ORR): Vollremission (CR), unbestätigte Vollremission (uCR), Teilremission (PR); sekundäre Endpunkte: Dauer des Ansprechens (DoR), progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).
Phase II, einarmig, multizentrisch, international
Patienten:
Protokoll der PROPEL-Studie:
Studiendesign:
Datenanalyse:
115 Patienten wurden aufgenommen, 111 behandelt, 109 waren auswertbar für Wirksamkeit, 2 Patienten wurden ausgeschlossen, da PTCL-Diagnose nicht bestätigt. Mittleres Alter 58 (21-85) Jahre, 72% Weiße; Männer 68%, Frauen 32%.
53% mit PTCL-NOS; im Mittel 3 (1-12) Vorbehandlungen, davon 24% (n=26) ohne Ansprechen auf irgendeine Vortherapie. 63% (n=69) kein Ansprechen auf letzte Vortherapie, 16% (n=18) Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation; medianes Intervall von Diagnose zum Studienbeginn 15,6 Monate.
Wirksamkeit
Sicherheit
Tabelle 1 | IWC-Ansprechrate | ||||
Parameter |
N |
% |
N |
% |
95% KI |
Region | |||||
Nord- Amerika |
85 |
78 |
27 |
32 |
22-43 |
Europa |
24 |
22 |
5 |
21 |
7-42 |
Alter, Jahre | |||||
< 65 |
70 |
64 |
19 |
27 |
17-39 |
=/< 65 |
39 |
36 |
13 |
33 |
19-50 |
Frühere systemische Therapie | |||||
1 Regime |
23 |
21 |
8 |
35 |
16-57 |
2 Regime |
29 |
27 |
7 |
24 |
10-44 |
> 2 Regime |
57 |
52 |
17 |
30 |
18-43 |
Vorherige autologe Transplantation | |||||
Ja |
18 |
17 |
6 |
33 |
13-59 |
Nein |
91 |
83 |
26 |
29 |
20-39 |
Frühere Methotrexat-Therapie | |||||
Ja |
21 |
19 |
5 |
24 |
8-47 |
Nein |
88 |
81 |
27 |
31 |
21-41 |
Histologie | |||||
PTCL NOS |
59 |
54 |
19 |
32 |
21-46 |
Angioimmunoblastisch |
13 |
12 |
1 |
8 |
0-36 |
Anaplastisch großzellig |
17 |
16 |
6 |
35 |
14-62 |
Transformierte Mycosis fungoides |
12 |
11 |
3 |
25 |
5-57 |
Sonstige |
8 |
7 |
3 |
38 |
9-76 |
Abkürzungen: IWC, International Workshop Criteria; PTCL, peripheres T-Zell Lymphom; NOS, nciht weiter spezifiziert; KI: Konfidenz-Intervall |
Die PROPEL-Studie ist die größte prospektive multizentrische Studie mit definierten Kriterien wie zentralem Review der Histologie, Vortherapie, Alter etc. Die Konsistenz des Ansprechens in den verschiedenen Risikogruppen zeigt, dass Pralatrexat eine breite Wirksamkeit aufweist. Bei 10 von 12 Patienten mit Vollremission blieb diese auch eine gewisse Zeit bestehen, so dass man eine fehlende Kreuzresistenz mit konventioneller Therapie annehmen kann. Vier Patienten erhielten eine autologe Stammzelltransplantation, so dass Pralatrexat als Überbrückungstherapie geeignet erscheint.
Ansprechende Patienten hatten mit einer zehnmonatigen Dauer einen Gewinn von der Therapie. Das Gesamtüberleben ist mit 14,5 Monaten wahrscheinlich mehr als das erwartet kurze Überleben dieser Patientengruppe.
Die Nebenwirkungen lagen im Bereich der anderer Antifolate und konnten beherrscht werden.
Diese Studienergebnisse führten zur Zulassung von Pralatrexat durch die FDA in den USA zur Therapie von Patienten mit rezidviertem oder refraktärem PTCL, so dass Pralatrexat die erste für diese Indikation zugelassenen Substanz ist. Weitere Entwicklungen konzentrieren sich nun auf synergistische Kombinationen von Pralatrexat mit anderen Substanzen wie Gemcitabin, Bortezomib oder Histon-Deacetylase-Inhibitoren. Erste präklinische und klinische Untersuchungen zeigten einen deutlichen Synergismus mit Gemcitabin oder Bortezomib. Weitere Studien untersuchen Pralatrexat in der Primärtherapie der PTCL und den Stellenwert bei B-Zell- und kutanen T-Zell-Lymphomen.
Die Therapieergebnisse mit der klassischen NHL-Therapie sind bei PTCL nicht zufrieden stellend [Savage KJ 2011]. Neuere Substanzen und Protokolle sind daher dringend erforderlich.
Pralatrexat ist ein Antifolat mit stärkerer Antitumor-Wirkung in vitro und in vivo als das seit über 40 Jahren verwendete Methotrexat (MTX). Resistenzmechanismen von MTX werden von PDX überwunden [Izbicka E 2009]. Erste klinische Studien zeigten eine Wirksamkeit bei malignen Lymphomen und insbesondere bei peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL) [O'Connor OA 2009].
Die Ergebnisse dieser PROPEL-Studie mit Pralatrexat bei rezdivierten und refraktären PTCL sind ermutigend. Die Toxizität Pralatrexat ist nicht ungewöhnlich und beherrschbar.
Die PROPEL-Studie führte zur Zulassung von Pralatrexat bei dieser Patientengruppe durch die FDA in den USA, für die es bisher keine spezifische Therapie gab. Pralatrexat hat in Europa durch die EMA den Status einer "Orphan-Drug" erhalten, die Zulassung steht noch aus.
Interessant wird die Substanz auch in der Kombination mit weiteren synergistisch wirkenden Präparaten wie Gemcitabin oder Bortezomib, die beim NHL wirksam sind.
Da Pralatrexat in vitro stärker wirksam ist als MTX, erfolgen prospektive klinische Studien, mit dem Ziel, dieses Potenzial auch klinisch bei weiteren malignen Erkrankungen auszuschöpfen, wie z.B. bei B-NHL, multiplem Myelom und nichtkleinzelligem Lungenkarzinom. Aufgrund des definierten Wirkmechanismus könnten die Moleküle RFC-1, FPGS und DHFR der Zielzellen als potenzielle Biomarker für die Vorhersage der Wirksamkeit von Pralatrexat verwendet werden.
Insgesamt ist Pralatrexat eine interessante neue Substanz mit dem Potenzial, die Therapie der peripheren T-Zell-Lymphome, aber auch anderer maligner Erkrankungen zu verbessern.
Autor des Berichts: |
Prof. Dr. med. Hartmut Link |
Institution: |
Medizinische Klinik I, Westpfalz-Klinikum Kaiserslautern |
Letzte Änderung: |
20.12.2011 |
Ergänzende Informationen:
Literaturreferenzen:
Hosing C, Champlin RE.
Stem-cell transplantation in T-cell non-Hodgkins lymphomas.
Annals of Oncology 2011;22:1471-1477.
[Abstract online]
Izbicka E, Diaz A, Streeper R, Wick M, Campos D, Steffen R, Saunders M.
Distinct mechanistic activity profile of pralatrexate in comparison to other antifolates in in vitro and in vivo models of human cancers.
Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2009;64:993-999.
[Artikel]
Lopez-Guillermo A, Cid J, Salar A, L+¦pez A, Montalb+ín C, Castrillo JM, Gonz+ílez M, Ribera JM, Brunet S, Garc+¡a-Conde J, de Sevilla AF, Bosch F, Montserrat E.
Peripheral T-cell lymphomas: Initial features, natural history, and prognostic factors in a series of 174 patients diagnosed according to the R.E.A.L. Classification. Annals of Oncology 1998;9:849-855.
[Abstract online]
O'Connor OA, Horwitz S, Hamlin P, Portlock C, Moskowitz CH, Sarasohn D, Neylon E, Mastrella J, Hamelers R, Gregor-Cortelli B, Patterson M, Seshan VE, Sirotnak F, Fleisher M, Mould DR, Saunders M, Zelenetz AD.
Phase II-I-II Study of Two Different Doses and Schedules of Pralatrexate, a High-Affinity Substrate for the Reduced Folate Carrier, in Patients With Relapsed or Refractory Lymphoma Reveals Marked Activity in T-Cell Malignancies.
Journal of Clinical Oncology 2009;27:4357-4364.
[Abstract online]
Rudiger T, Weisenburger DD, Anderson JR, Armitage JO, Diebold J, MacLennan KA, Nathwani BN, Ullrich F, Muller-Hermelink HK.
Peripheral T-cell lymphoma (excluding anaplastic large-cell lymphoma): results from the Non-Hodgkins Lymphoma Classification Project.
Annals of Oncology 2002;13:140-149.
[Abstract online]
Savage KJ.
Therapies for Peripheral T-Cell Lymphomas.
Hematology. ASH Education Program Book 2011;2011:515-524.
[Artikel]
Turner JJ, Morton LM, Linet MS, Clarke CA, Kadin ME, Vajdic CM, Monnereau A, Maynadie M, Chiu BC, Marcos-Gragera R, Costantini AS, Cerhan JR, Weisenburger DD.
InterLymph hierarchical classification of lymphoid neoplasms for epidemiologic research based on the WHO classification (2008): update and future directions.
Blood. 2010;116:e90-e98.
Vose J, Armitage J, Weisenburger D.
International Peripheral T-Cell and Natural Killer/T-Cell Lymphoma Study: Pathology Findings and Clinical Outcomes.
Journal of Clinical Oncology 2008;26:4124-4130.
[Abstract online]
Weisenburger DD, Savage KJ, Harris NL, Gascoyne RD, Jaffe ES, MacLennan KA, Rudiger T, Pileri S, Nakamura S, Nathwani B, Campo E, Berger F, Coiffier B, Kim WS, Holte H, Federico M, Au WY, Tobinai K, Armitage JO, Vose JM.
Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a report of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project.
Blood 2011;117(12):3402-3408 .
[Artikel]