115 Patienten wurden aufgenommen, 111 behandelt, 109 waren auswertbar für Wirksamkeit, 2 Patienten wurden ausgeschlossen, da PTCL-Diagnose nicht bestätigt. Mittleres Alter 58 (21-85) Jahre, 72% Weiße; Männer 68%, Frauen 32%.
53% mit PTCL-NOS; im Mittel 3 (1-12) Vorbehandlungen, davon 24% (n=26) ohne Ansprechen auf irgendeine Vortherapie. 63% (n=69) kein Ansprechen auf letzte Vortherapie, 16% (n=18) Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation; medianes Intervall von Diagnose zum Studienbeginn 15,6 Monate.

Wirksamkeit

• Gesamtansprechen (ORR) 32, (29%; 95% KI 21-39%) von 109 Patienten
• Vollremission (CR/CRu): 12 (11%) Patienten
• Teilremission (PR): 20 (18%) Patienten
• Stabile Erkrankung (SD): 21 (19%) Patienten
• Patienten ohne Ansprechen auf letzte Vortherapie: Ansprechen bei 17 von 69 (25%) Patienten
• Patienten refraktär auf jede Vortherapie: Ansprechen bei 5 von 26 (19%); weitere Details siehe Tabelle 1.
• Das Ansprechen wurde bei 63% der ansprechenden Patienten mit dem ersten Zyklus Pralatrexat  erzielt, trat aber auch noch mit dem 7. Zyklus auf.
• Die mediane Therapiedauer lag für alle Patienten  bei 70 Tagen, für  Ansprecher bei 186 Tagen (95% KI 132-429 Tage).
• Die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) betrug 10,1 Monate (306 Tage; 95% KI 3,4 Monate bis nicht abschätzbar).
• 9 Patienten sprachen mehr als 300 Tage an.
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 3,5 Monate (95% KI 1,7-48 Monate).
• Das mediane Überleben lag bei 14,5 Monaten (95% KI 10,6 - 22,5 Monate).

Sicherheit

• Die häufigsten Nebenwirkungen waren: Mukositis (71%), Übelkeit (41%) Thrombozytopenie (41%) und Fatigue (36%).
• Die häufigsten Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 waren Thrombozytopenie (14%, 19%), Mukositis (18%, 4%), Neutropenie (14%, 8%) und Anämie (16%, 2%).
• 45% (n=50) hatte schwerwiegende Adverse-Events (AE), bis 30 Tage nach Pralatrexat.
• Am häufigsten waren (AEs): Fieber (7%), Mukositis (5%), febrile Neutropenie (5%), Sepsis (5%), Dehydration (4%) und Dyspnoe (4%).
• Die Mehrzahl der AEs war reversibel oder durch Dosismodifikation beherrschbar.
• Ein kumulative Knochenmarktoxizität trat nicht auf.
• 15% der Patienten erhielten Thrombozytentransfusionen und 10% Filgrastim.
• 26 Patienten brachen die Studie wegen Nebenwirkungen ab, meist wegen Mukositis (6%) oder Thrombozytopenie (5%)e; 8 Patienten verstarben: 7 an progredientem Lymphom, ein Patient an den Folgen von Mukositis und Neutropenie nach Pralatrexat.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation

Die PROPEL-Studie ist die größte prospektive multizentrische Studie mit definierten Kriterien wie zentralem Review der Histologie, Vortherapie, Alter etc. Die Konsistenz des Ansprechens in den verschiedenen Risikogruppen zeigt, dass Pralatrexat eine breite Wirksamkeit aufweist. Bei 10 von 12 Patienten mit Vollremission blieb diese auch eine gewisse Zeit bestehen, so dass man eine fehlende Kreuzresistenz mit konventioneller Therapie annehmen kann. Vier Patienten erhielten eine autologe Stammzelltransplantation, so dass Pralatrexat als Überbrückungstherapie geeignet erscheint.

Ansprechende Patienten hatten mit einer zehnmonatigen Dauer einen Gewinn von der Therapie. Das Gesamtüberleben ist mit 14,5 Monaten wahrscheinlich mehr als das erwartet kurze Überleben dieser Patientengruppe.
Die Nebenwirkungen lagen im Bereich der anderer Antifolate und konnten beherrscht werden.

Diese Studienergebnisse führten zur Zulassung von Pralatrexat durch die FDA in den USA zur Therapie von Patienten mit rezidviertem oder refraktärem PTCL, so dass Pralatrexat die erste für diese Indikation zugelassenen Substanz ist. Weitere Entwicklungen konzentrieren sich nun auf synergistische Kombinationen von Pralatrexat mit anderen Substanzen wie Gemcitabin, Bortezomib oder Histon-Deacetylase-Inhibitoren. Erste präklinische und klinische Untersuchungen zeigten einen deutlichen Synergismus mit Gemcitabin oder Bortezomib. Weitere Studien untersuchen Pralatrexat in der Primärtherapie der PTCL und den Stellenwert bei B-Zell- und kutanen T-Zell-Lymphomen.