Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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1.3 Therapie oropharyngealer und gastrointestinaler Nebenwirkungen: Mukositis

Autor/en: J.T. Hartmann, C. Bokemeyer
Letzte Änderung: 25.01.2006

Die Mukositis stellt eine subjektiv stark belastende Nebenwirkung dar und ist dadurch häufig ein dosislimitierender Faktor für eine zytostatische Therapie im palliativen Setting [Sonis ST 2002]. Mit der Einführung dosisintensivierter Chemotherapien und der Zunahme interdisziplinärer Behandlungskonzepte unter Einbeziehung der Strahlentherapie ist die Bedeutung der Mukositis als Nebenwirkung in den vergangenen Jahren gestiegen. Durch die hohe Proliferationsaktivität der Epithelzellen der Schleimhaut kommt es einerseits zur direkten Schädigung durch die Chemotherapie, andererseits kann es in der Phase der Neutropenie nach Chemotherapie zu Infektionen durch opportunistische Erreger kommen, die zu einer zusätzlichen Schädigung des Epithels führen (indirekte Toxizität). Durch die Unterbrechung der Schleimhautbarriere haben Patienten ein erhöhtes Risiko für eine systemische Infektion.

Trotz der biologischen Komplexität der oralen Toxizität der Chemotherapie spielt eine intensive Mundhygiene vor und nach der chemotherapeutischen Behandlung eine wichtige Rolle, um die mit einer Mukositis verbundene Morbidität und Mortalität zu minimieren.

Pathophysiologie

Die Pathogenese der Mukositis/Stomatitis ist ein komplexer Vorgang. Stomatotoxische Chemotherapeutika und Radiotherapie generieren Sauerstoffradikale mit resultierenden DNA-Schädigungen des Epithels. Elektronenmikroskopischen Untersuchungen zufolge kommt es zu Frühveränderungen sowohl am Endothel der submukösen Blutgefäße als auch am Bindegewebe, obwohl die Mukositis als epithelialer Prozess gedeutet wird [Sonis ST 1998].

Mukositis verursachende Zytostatika

Eine Vielzahl zytostatischer Substanzen können Stomatitis, Ösophagitis und orale Ulzerationen verursachen. Häufigkeit und Schwere der Mukositis hängen von Substanz, Dosis, Applikationsart und der gewählten Kombination mit anderen Zytostatika oder mit einer Radiotherapie ab. Eine Mukositis wird insbesondere bei Verwendung von Methotrexat, Antrazyklinen, 5-Fluorouracil und Etoposid beobachtet (s. Tab. 1.14).
Die Toxizität von Methotrexat auf den Gastrointestinaltrakt und auf andere Körpergewebe hängt von der Dauer der Exposition und der Maximalkonzentration ab [Bleyer WA 1978]. Diese Toxizität kann durch die Anwendung von Leukovorin im definierten Abstand nach Administration von hochdosiertem Methotrexat gemindert werden [Schappner BA 1972].
Die Toxizität von 5-Fluorouracil variiert erheblich in Abhängigkeit von der Dosierung, der Applikationsdauer sowie der Zugabe von Folinsäure. Eine ausgeprägte Wirkung auf die Schleimhaut ist insbesondere bei höherer Dosierung, kurzer Infusionszeit (Bolus) sowie der Hinzugabe von Modulatoren wie Folinsäure zu erwarten.

Klinisches Bild

Typisch ist das Auftreten von Brennen im Mund etwa 3-10 Tage nach Gabe der Zytostatika. Zu diesem Zeitpunkt sind objektive Zeichen, wie Rötung oder Ulzerationen, nicht sichtbar. Diese folgen etwa 3-5 Tage nach dem Auftreten der ersten Schmerzsensationen. Sie können sich vom Erythem über die Erosion bis zur Ulzeration entwickeln. In schweren Fällen entstehen Schleimhautblutungen (hämorrhagische Stomatitis). Folgen sind intensive Schmerzen, Abnahme der Speicheldrüsenfunktion, Geschmacksstörung, Appetitlosigkeit und Anorexie. Die in der Mundhöhle auftretenden Veränderungen an Wangenschleimhaut, Lippen, Mundboden und Gaumen finden sich auch im Bereich weiterer Abschnitte des Verdauungstrakts. Diese Schädigung ist in der Regel reversibel und verheilt 1-2 Wochen nach Beendigung der Therapie.

Faktoren für das Auftreten einer Mukositis

Die Verträglichkeit einer zytostatischen Therapie variiert erheblich. Patienten, die innerhalb des ersten Zyklus eine Mukositis entwickeln, zeigen häufig ähnliche Nebenwirkungen in den nachfolgenden Zyklen, unabhängig von einer Dosisreduktion oder dem Wechsel auf andere Zytostatika. Schlechter oraler Gesundheitsstatus, eingeschränktes Allgemeinbefinden und niedriges Alter sind Faktoren mit erhöhtem Risiko für orale Komplikationen [Schubert MM 1986].

Infektionen der Mundhöhle können eine Mukositis verkomplizieren. Etwa 25-50% der Septikämien bei neutropenischen Patienten werden von Bakterien der physiologischen Mundflora verursacht. Orale Infektionen durch gramnegative Organismen sind in den letzten Jahren rückläufig, da bei Krebspatienten einerseits der prophylaktische Einsatz von Breitspektrumantibiotika zugenommen hat und andererseits i.v. verabreichte Antibiotika empirisch bei Fieber angewendet werden [Schimpff SC 1991].
Auslösende Keime sind Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli sowie in jüngster Zeit Viridansstreptokokken bei neutropenischen Patienten [Wingard JR 1990].

Pilzinfektionen werden bei Patienten mit supprimiertem Knochenmark häufig durch Candida spp. ausgelöst. Die typischen Lokalisationen einer oralen Candidiasis sind die Seiten und die Spitze der Zunge, die bukkale und die gingivale Mukosa sowie die Kommissuren der Lippen. Fungale Infektionen manifestieren sich häufig schmerzlos. Die Entfernung der Plaques zeigt eine erythomatöse oder ulzerierte Schleimhautoberfläche.

Das Herpes-simplex-Virus (HSV Typ I) und das Varizella-Zoster-Virus sind die 2 häufigsten viralen Pathogene, die eine orale Infektion bei immunkomprimierten Patienten hervorrufen. Die Mehrzahl der HSV-Infektionen erfolgt durch Reaktivierung des latenten Virus. Charakteristisch sind die vesikulären Läsionen, die rupturieren und in einer diffusen Ulzeration der Schleimhaut resultieren. Diagnostische Tests mittels Viruskultur zeigen charakteristische intranukleäre Einschlüsse in den Epithelzellen der befallenen Bereiche.

Präventive Maßnahmen und Behandlung

In den vergangenen 20 Jahren sind eine Vielzahl von Methoden und Substanzen zur Prävention oder zur Minderung der Schwere einer Mukositis bei Krebspatienten getestet worden [Hartmann JT 1998] (s. Tab. 1.17). Die eingesetzten Substanzen sind physikalisch oder chemisch unterschiedlich wirksam, und ihr Einsatz beruht wegen des Fehlens größerer kontrollierter Studien überwiegend auf regional unterschiedlichen Erfahrungen.

Randomisierte kontrollierte Studien haben bezüglich Zahl und Methodik zumeist insuffiziente Patientenkollektive verwendet, sind nicht placebokontrolliert durchgeführt worden oder ließen die notwendige statistische Aussagekraft vermissen. Auf der anderen Seite ist kürzlich eine validierte Mukositisskala eingeführt worden [Sonis ST 1999], die die früher häufig benutzten CTC- oder WHO-Toxizitätskriterien ablösen soll [Dodd MJ 1996], da diese Klassifikationen die Schwere der Mukositis unterschätzen. Die neue OMAS-Klassifikation (Oral Mucositis Assessment Scale) besitzt sowohl eine hohe Korrelation bei unterschiedlichen Beurteilern als auch eine hohe Validität bei der Bestimmung objektiver Mukositiszeichen und subjektiver Symptome des Patienten (s. Tab. 1.15).

Die bisherigen Behandlungsversuche basieren auf den Prinzipien der Stimulation der Proliferation der Basalzellen, der Oberflächenprotektion der Mukosa oder der der Wachstumsinhibition mikrobieller Pathogene. Keine der großen Studien hat trotz Einschluss verschiedener Medikamente, wie Allopurinol, Sucralfat, Kamillenextrakte oder Prostaglandine, einen signifikanten Effekt auf die Prävention oder die Therapie oraler Schleimhautschäden erbracht, sodass zurzeit keine generellen Empfehlungen für ein einheitliches Regime gegeben werden können [Peterson DE 1992]. Üblicherweise erhalten Patienten mit schwerer Mukositis lokale Anästhetika wie Benzocain oder Lidocain zur lokalen Schmerzbehandlung.

Tab. 1.17: Therapeutische Substanzen/physikalische Ansätze zur Mukositistherapie, s. auch [Rosenthal C 2001]

Therapie

Effekt auf die Mukositis

Desinfektion

Chlorhexidin

-

H2O2 

-

Povidonjod (und andere)

+ (1)

Analgetika

Benzydamin (Senkung der Tumornekrosefaktor-
konzentration, Antiphlogistikum)

- (Schmerzreduktion)

Lidocain

- (Schmerzreduktion)

Indometacin

-

Physikalisch

Kryotherapie

+ (4)

He-Ne-Laser

+ (3)

Hydroxypropylzellulose

- (Schmerzreduktion)

Silbernitrat

-/+

Antiulzerative Medikamente

Azelastin (Vitamine C und E, Glutathion)

+ (1)

Pentoxifyllin (Senkung der Tumornekrosefaktor-
konzentration)

-

Prostaglandin

-

Sucralfat

+ (2)/- (4)

Metabolische Modulation

Allopurinol

- (1)/+ (1)

Glutamin

- (3)/+ (2)

ß-Karotin

+

Tocopherol

+

Antiphlogistika

Kamille

?

Verschiedenes

Amifostin

+ (3)

Immunglobine

+ (1)

Propanthelin

+ (1)

Palifermin

+ (2)*

Pilocarpin

+ (1)

* Zulassung in den USA bei hämatologischen Neoplasien unter myeloablativer Chemotherapie
"+" = effektiv; "-" = kein Effekt; in Klammern: Anzahl Studien

Orale Dekontamination

Chlorhexidin: Chlorhexidindiglukonat (0,12% bis 0,2%) ist wirksam gegen grampositive Bakterien. Nebenwirkungen sind verändertes Geschmacksempfinden, Zahnverfärbungen und Besiedlung der Mundhöhle durch gramnegative Bakterien [Foote RL 1994]. Für die übrigen topischen Desinfektiva (Hydrogenperoxid 3%, Polyvidonjodid, Cetylpyridiniumchlorid, Silbernitrat) liegen keine Daten vor, die eine generelle Empfehlung unterstützen.

PTA-Lutschtabletten: Diese Pastillen enthalten Polymyxin E, Tobramycin und Amphotericin B, um orale und pharyngeale Infektionen bei Krebspatienten zu unterdrücken. Trotz einiger positiver Resultate bei Patienten unter Radio-/Chemotherapie mit moderater Abschwächung der oralen Mukositis wird der Einsatz kontrovers diskutiert [Okuno SH 1997]. Vergleiche zwischen NaCl-/Natriumbikarbonatmundlösungen und dem sog. Magic mouth wash, der Lidocain, Benadryl und Aluminiumhydroxid enthält, zeigen keinen substanziellen Unterschied in der Anzahl der Tage mit symptomatischer Mukositis [Dodd MJ 2000]. Auch eine doppelblind randomisierte Phase-III-Untersuchung zum Einsatz antimikrobieller Pastillen gegen die strahlentherapieinduzierte Mukositis bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren ergab keinen Unterschied [El Sayed S 2002].

Benzydamin-HCl: Die Anwendung 0,15%iger Spüllösung vor und nach Radiotherapie zeigte in einer placebokontrollierten Studie eine Überlegenheit [Epstein JB 2001].

Traumeel S: Eine kleine randomisierte Studie bei Kindern, die eine Stammzelltransplantation erhielten, zeigte eine reduzierte Rate der chemotherapieinduzierten Stomatitis. Traumeel S wirkt antimikrobiell und antiinflammatorisch [Oberbaum M 2001].

Lokale Vasokonstriktion und Inhibierung der Speichelsekretion

Orale Kryotherapie: Randomisierte klinische Untersuchungen zeigten, dass eine 30-minütige orale Kryotherapie unter einer Bolus-5-Flourouracil-Applikation oder einer melphalanhaltigen Chemotherapie die Frequenz der oralen Mukositis günstig beeinflusst. Diese Methode kann daher insbesondere bei Substanzen mit kurzer Halbwertszeit und Bolusapplikation angewendet werden [Rocke LK 1993].

Propanthelin: Die prolongierte Applikation des anticholinergen Medikaments Propanthelin (30-60 mg alle 6 Stunden) ergab einen Schutz unter Hochdosischemotherapie, insbesondere bei Regimen mit Hochdosisetoposid. Der zugrunde liegende Mechanismus ist eine reduzierte Exkretion von Etoposid über den Speichelfluss. Die Schwere einer Ösophagitis oder Enteritis blieb unbeeinflusst [Oblon DJ 1997].

Chemische Protektion des Mundschleimhautepithels

Amifostin: Dieses Aminothiolderivat ist bei fraktionärer Standardstrahlentherapie bei Kopf-Hals-Tumoren zum Schutz vor akuter und chronischer Xerostomie zugelassen. Die systematische Evaluation bei der chemotherapieinduzierten Mukositis steht aus [Foster-Nora JA 1997] [Hartmann JT 2001].

G-CSF/GM-CSF: Diese Glykoproteine üben eine direkte Wirkung auf endotheliale Zellen und auf Keratinozyten aus. Die bisherige Datenlage zeigt widersprüchliche Ergebnisse bei s.c. oder topischer Anwendung [Gabrilove JL 1988] [Sprinzl GM 2001].

Sucralfat: Sucralfat hat schleimhautschützende Eigenschaften sowie lokale Wirkungen auf die Ausschüttung zytoprotektiver Prostaglandine. Die Literatur zeigt divergente Ergebnisse zum Schutz vor einer chemotherapieinduzierten Stomatitis [Loprinzi CL 1997] [McGinnis WL 1997].

Allopurinol: Auch für diese Substanz liegen konträre Ergebnisse bezüglich des Ausmaßes und der Frequenz einer Mukositis unter Zytostatikagabe, v.a. Bolusinjektionen von 5-Flourouracil, vor [Loprinzi CL 1990].

Prostaglandine E2, E1: Zu diesen Substanzen liegen keine doppelblinden placebokontollierten Studien vor. Phase-II-Untersuchungen zeigen eine Zunahme von Herpes-simplex-Virus-Reaktivierungen unter Prostaglandinbehandlung [Labar B 1993].

Rekombinanter humaner Keratinozytenwachstumsfaktor (rHuKGF): Es handelt sich um ein Mitglied aus der Familie der Fibroblastenwachstumsfaktoren, der spezifisch mit epithelialen Zellen interagiert und die Proliferation sowie die Differenzierung der Zelle steuert. Phase-I-Untersuchungen bei kolorektalen Karzinomen, Kopf-Hals-Tumoren und hämatologischen Erkrankungen inklusive Stammzelltransplantationen zeigten viel versprechende Ergebnisse. Beispielsweise führte die Applikation von rHuKGF in einer Untersuchung bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen, die während einer 5-Flourouracil-/folinsäurehaltigen Chemotherapie entweder rHuKGF oder Placebo erhielten, zu einer Differenz der Häufigkeit einer Grad-2- bis -4-Mukositis von 67% in der Placebogruppe und 43% in der rHuKGF-Gruppe. Die Dauer der Mukositis lag bei 10,2 Tagen vs. 3,4 Tagen [Meropol NJ 2003].

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Untersuchung bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die eine Ganzkörperbestrahlung und eine Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation erhielten, wurde kürzlich publiziert. Die Patienten erhielten 3 Einzeldosen i.v. rHuKGF-Gaben (60 µg/kg KG/Tag an den Tagen -11 bis -9 sowie am Tag der Stammzellrückgabe und an den Tagen 0, 1 und 2); 212 Patienten wurden in die Studie aufgenommen. Die Dauer der schweren Mukositis lag im Placeboarm bei 9 Tagen und im Verumarm bei 6 Tagen (p<0,001). Auch die Häufigkeit der schweren Mukositis konnte signifikant gesenkt werden. Die mitgeführten Lebensqualitätsuntersuchungen zeigten signifikante Vorteile für Essensaufnahme, Sprechen, Schlafen, Schlucken sowie Trinkvermögen. Die Gabe parenteraler Opioide konnte in Dauer und Dosierung reduziert werden, zudem sank die Rate der febrilen Neutropenien mit der Notwendigkeit einer i.v. Ernährung (31% vs. 55%). Bezüglich der schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkungen ergaben sich keine Unterschiede (27% vs. 22%). Die Häufigkeit von Erythemen, Juckreiz, Ödemen sowie Zungen- und Geschmacksveränderungen lag bei 3% im Placeboarm und bei 26% im rHuKGF-Arm. Amylase- sowie Lipase-Aktivitätsanstiege wurden bei 67% vs. 77% sowie 25% vs. 32% der Patienten registriert [Spielberger R 2004].

Antiphlogistika

Pflanzenextrakte (Kamillelösung): Kamille hat trotz antiinflammatorischer, antibakterieller und spasmolytischer Eigenschaften keinen positiven Einfluss auf die durch 5-Fluorouracil induzierte Stomatitis [Fidler P 1996]. Auch der Einsatz von Salbeitee und Myrrhetinkturen entspricht ungetesteten topischen Anwendungen bei Mukositis.

Metabolische Modulation

Mit der oralen Anwendung einer glutaminhaltigen Suspension konnte in größeren Studien eine Wirksamkeit nachgewiesen werden. Mit einer neuen Substanz, AES-14, befindet sich eine glutaminhaltige Arzneiform in der Phase-III-Untersuchung. Bei 121 Patienten konnten mit AES-14 verschiedene Schweregrade der Mukositis reduziert werden. Geprüft wird derzeit, inwieweit Patienten, die in den vorangegangenen Zyklen eine Mukositis entwickelten, mit AES-14 in den Folgezyklen behandelt werden können [Peterson DE 2003].

Andere Ansätze

Vitamine: Es liegen keine doppelblinden placebokontrollierten Studien vor. Für α-Karotin und Vitamin E zeigen präliminäre Studien eine beschleunigte Abheilung der Mukositis [Mills EE 1988].

Pilocarpin: Eine doppelblinde, placebokontrollierte Untersuchung mit 32 Patienten ergab eine Abnahme der Mukositis unter oral appliziertem Pilocarpin [Awidi A 2001]. Eine weitere klinische Testung erscheint daher sinnvoll.

Experimentelle Ansätze

Ein Ansatz besteht in der Beeinflussung des Zellzyklus mukosaler Epithelzellen durch TGF-ß 3 [Sonis ST 1994] oder Interleukin-11 [Trepicchio WL 1999]. Auch die Lasertherapie zeigt in kleinen Serien durch den Mechanismus der beschleunigten Epithelregeneration viel versprechende Resultate bei der Behandlung der Mukositis [Wong SF 2002].

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Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"
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