Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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16.3 Supportive Maßnahmen in der Strahlentherapie im Thoraxbereich: Lunge

Autor/en: U. Höller, O. Schneider
Letzte Änderung: 25.01.2006

Die Strahlenreaktion der Lunge manifestiert sich subakut i.S. einer verzögerten Frühreaktionals Pneumonitis und/oder im Sinne einer Spätreaktion als Lungenfibrose. Aufgrund der Strahlensensibilität des den Tumor umgebenden Normalgewebes der Lunge besteht nur eine geringe therapeutische Breite der Radiotherapie, um eine tumorizide Dosis zu verabreichen. Die pulmonalen Nebenwirkungen sind daher für die Strahlentherapie im Thoraxbereich dosislimitierend.

Häufigkeit

Häufigkeit und Schweregrad der Pneumonitis sind von der Strahlendosis und maßgeblich vom bestrahlten Lungenvolumen abhängig:

  • Eine Pneumonitis geringen Schweregrades tritt klinisch mit einer Inzidenz von 1-25% nach Strahlentherapie der Mamma mit 50 Gy auf.
  • Eine mäßig bis schwer ausgeprägte Pneumonitis wird nach kurativer Strahlentherapie des Bronchialkarzinoms mit 60-70 Gy zu 15-30% beobachtet.
  • Nach Ganzkörperbestrahlung zur Konditionierung vor Knochenmarktransplantation tritt eine z.T. schwerwiegende Pneumonitis mit letalem Verlauf in bis zu 15% der Fälle auf [Lingos TI 1991] [Lind PA 2002] [Wennberg B 2002] [Holli K 2002] [Oetzel D 1995].

Pathophysiologie

Morphologisch gleicht die akute Strahlenreaktion einer interstitiellen Pneumonie. Die Strahlenreaktion der Lunge hat eine parenchymale (alveoläre), eine entzündliche und eine vaskuläre Komponente. Entsprechend der Strahlenwirkung auf die Zellteilung sind Zellen mit hoher Mitoserate die Hauptzielzellen; dies betrifft Pneumozyten II und Endothelzellen. Die Pneumozyten I und II kleiden den Alveolarraum aus. Die Pneumozyten II sind Stammzellen der postmitotischen (nicht teilungsfähigen) Pneumozyten I und bilden den Surfactant factor, der die Lungen-Compliance aufrechterhält.

Unmittelbar nach Bestrahlung wird initial vermehrt Surfactant factor sezerniert. Anschließend kommt es zu einer Reduktion dieser Sekretion [Dörr W 2002]. Die Bestrahlung führt zu einem Zellverlust der Pneumozyten I und einer Proliferationshemmung der Pneumozyten II. Als Folge der Zelldepletion ist die Schutzfunktion der alveolaren Membran gegenüber exogenen Einflüssen und gegenüber dem Interstitium gestört. Ein interstitielles Ödem und die Migration entzündlicher Zellen, v.a. Makrophagen, werden beobachtet. In der akuten Phase reagieren die Endothelzellen der Lungengefäße mit einem Ödem, es bilden sich Endothellücken, und die Membranpermeabiliät ist erhöht. Dies trägt zur intraalveolären Exsudation und zur Bildung hyaliner Membranen bei. Der Gasaustausch wird durch Ödem und Exsudation erschwert. Im weiteren Verlauf bilden sich perivaskuläre Fibrosen, die Kapillardichte wird reduziert.

Die radiogene Lungenfibrose ist das Ergebnis eines komplexen Prozesses, der die Balance des Fibroblasten-Fibrozyten-Systems verändert. Die Bestrahlung stimuliert die Proliferation der Fibroblasten und ihre vorzeitigen terminale Differenzierung in postmitotische Fibrozyten, die vermehrt interstitielles Kollagen bilden. Daneben beruht die Fibrose auf einer durch Mediatoren vermittelten Interaktion parenchymaler Zellen mit dem Fibroblasten-Fibrozyten-System [Rodemann HP 1995]. Eine Schlüsselrolle spielt der transformierende Wachstumsfaktor beta1 (TGF-ß1), der bereits während der klinischen Latenzphase zwischen Bestrahlung und manifester Pneumonitis/Fibrose von alveolaren Makrophagen und Pneumozyten II vermehrt synthetisiert wird und die Fibroblastenproliferation induziert. Eine Vielzahl weiterer Wachstumsfaktoren und Zytokine, von Rubin [Rubin P 1995] als "Perpetual cascade of cytokines" bezeichnet, ist in einem zurzeit nicht vollständig geklärten Regelkreis an der Fibrosebildung beteiligt.

Klinische Symptomatik

Die Symptome der Pneumonitis treten mit einer Latenz von 4-12 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung auf. Es werden ein unproduktiver Reizhusten, ein typisches Hüsteln sowie ein reduziertes Allgemeinbefinden und Krankheitsgefühl beobachtet. Dyspnoe, subfebrile Temperaturen oder Fieber sind im Vergleich zur Pneumonie infektiöser Genese seltener. Der Schweregrad der Symptome wird von der Kompensationsleistung des nicht bzw. mit geringer Dosis bestrahlten Lungenvolumens bestimmt und durch Superinfektionen verstärkt. In schweren Fällen treten ein akutes respiratorisches Distress-Syndrom (ARDS) und ein akutes Cor pulmonale auf, die zum Tod führen können.

Die Pneumonitis klingt nach mehreren Wochen bis Monaten ab und kann in eine irreversible Fibrose des bestrahlten Lungenvolumens übergehen. Diese bleibt entweder asymptomatisch oder führt zu einer restriktiven Lungenfunktionsstörung, deren Schweregrad direkt vom betroffenen Lungenvolumen abhängig ist. Bei ausgeprägter Fibrose kann sich ein Cor pulmonale entwickeln.

Von der klassischen Pneumonitis ist die seltene Pneumonitis vom Hypersensitivitätstyp oder die strahleninduzierte Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP) zu differenzieren. Sie tritt meist bei Patientinnen mit Mammakarzinom mehrere Monate nach Strahlentherapie der Mamma auf und ist durch wandernde Infiltrate inner- und außerhalb des Bestrahlungsfeldes in ipsi- und kontralateraler Lunge gekennzeichnet. Die BOOP ist unter einer lang andauernden Steroidtherapie von mehreren Monaten reversibel und bleibt ohne Langzeitfolgen [Morgan GW 1995].

Bei lungengesunden Patienten, die mit kleinem Volumen (Mammakarzinom) oder niedriger Dosis (M. Hodgkin) bestrahlt werden und die keine Pneumonitis entwickeln, ist eine Reduktion der Lungenfunktion (Einsekundenkapazität und Diffusionskapazität für CO) innerhalb der ersten 3-6 Monate mit anschließender Erholung auf etwa 95% des Ausgangswertes innerhalb von 24 Monaten nach Bestrahlung zu beobachten [Theuws JC 1999].

Diagnostik

Die klinische Thoraxuntersuchung ist i.d.R. unauffällig. Ein frühes und sensitives Zeichen der Pneumonitis ist die Reduktion der CO-Diffusionskapazität aufgrund der gestörten alveolo-kapillären Diffusionsstrecke.

Bildgebende Verfahren

Radiologisch zeigen sich 4-8 Wochen nach Strahlentherapie in der Thoraxsummationsaufnahme und besser in der hochauflösenden Computertomographie (HR-CT) eine milchglasartige Trübung als Ausdruck des interstitiellen Ödems (Stadium I) [Sigmund G 1993]. Im Stadium II werden eine verstärkte, unscharfe interstitielle Zeichnung sowie fleckförmige, teilweise konfluierende Infiltrate sichtbar. Bei Übergang in die Fibrose demarkieren sie sich schärfer. Im Verlauf von Monaten bis Jahren werden die Infiltrate durch fibrotische Schrumpfungsprozesse streifenförmig, die Lungenstrukturen werden verzogen und, bei ausgeprägter Fibrose, die Mediastinalorgane verlagert (Stadium III). Die Pneumonitis kann von anderen interstitiellen pulmonalen Erkrankungen durch die typische Lokalisation im Bestrahlungsfeld (mit Ausnahme der BOOP) und den zeitlichen Zusammenhang zur Radiotherapie differenziert werden. Die HR-CT ist wegen ihrer hohen Sensitivität das Verfahren der Wahl.

Das radiologische Bild der Pneumonitis/Fibrose tritt nach Bestrahlung mit >/= 40 Gy bei 70-100% der Patienten auf. Radiologisches Bild und klinischer Befund korrelieren nicht gut, weil die Symptomatik v.a. durch das betroffene Lungenvolumen und die Funktion des verbleibenden Lungenvolumens bestimmt wird. Die radiologisch sichtbare Pneumonitis stützt die klinische Diagnose, sollte aber nicht mit ihr gleichgesetzt werden.

Der Zusammenhang von radiologisch definierter Pneumonitis und Fibrose ist nicht sicher geklärt. Möglicherweise kann sich eine mäßiggradige Fibrose auch ohne vorangegangene Pneumonitis entwickeln und umgekehrt eine Pneumonitis vollständig zurückbilden [Schratter-Sehn AU 1993] [Ooi GC 2001] [Koc M 2002].

Nuklearmedizinische Verfahren

Das Ventilations-Perfusions-Szintigramm zeigt eine stärkere Störung der Perfusion (50-90% der Patienten) als der Ventilation (35-45%), wahrscheinlich aufgrund pathologischer vaskulärer Shunts. Bei der Single-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT) zeigt sich eine der Dosisverteilung zuzuordnende regionale Minderperfusion [Marks LB 1997] [Theuws JC 1998] [Boersma LJ 1995]. Dieses Verfahren wird wegen seiner ungeklärten Reproduzierbarkeit und der schwachen Korrelation mit Lungenfunktionsstörungen v.a. für wissenschaftliche Zwecke eingesetzt.

Bei der Positronenemmissionstomographie (PET), die zunehmend zur Verlaufskontrolle nach Strahlentherapie des Bronchialkarzinoms eingesetzt wird, korreliert die vermehrte Anreicherung mit dem Schweregrad der Pneumonitis und kann einem Tumor vergleichbare Werte erreichen, sodass die Differenzialdiagnose "Tumorrezidiv" nur mit Hilfe der geographischen Information der Computertomographie möglich ist [Nestle U 2002].

Dokumentation

Mehrere Klassifikationen wurden und werden eingesetzt. Entsprechend eines internationalen Konsens soll die Klassifikation der (sub-)akuten und späten Lungenreaktion nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3) erfolgen (s. Tab. 16.9) [CTC v3 2003] [Bentzen SM 2003] [Trotti A 2003].

Tab. 16.9: Klassifikation der Nebenwirkungen im Bereich der Lunge nach Common Toxicity Criteria.

Grad 0 = kein unerwünschtes Ereignis, Grad 5 = Tod. Diese Liste enthält eine Auswahl der häufigsten Symptome/Befunde bei radiogener Lungenreaktion

Unerwünschtes Ereignis*

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Cough

symptoma-
tisch, nur nicht zentral wirksame Antitussiva erforderlich

symptoma-
tisch und zentral wirksame Antitussiva indiziert

symptoma-
tisch und deutliche Beeinträchti-
gung des Schlafs oder von Alltags-
tätigkeiten

-

Dyspnoe

Belastungs-
dyspnoe, aber 1 Treppen-
absatz kann ohne Pause gestiegen werden

Belastungs-
dyspnoe, 1 Treppenabsatz oder 0,1 km können nicht ohne Pause gestiegen bzw. gegangen werden

Dyspnoe mit Einschränkun-
gen der Alltags-
tätigkeiten

Ruhedyspnoe, Intubation indiziert

Pneumonitis/ pulmonale Infiltrate

asymptoma-
tisch, nur radiologischer Befund

symptomatisch, keine Beein-
tächtigung der Alltagstätig-
keiten

symptoma-
tisch, Beein-
trächtigung der Alltags-
tätigkeiten, Sauerstoff-
bedarf

lebensbedroh-
lich, Beatmung indiziert

Verminderung der Einsekun-
denkapazität

Verminderung auf 90-75% d. erwarteten Wertes

Verminderung auf <75-50% des erwarteten Wertes

Verminderung auf <50-25% des erwarteten Werts

Verminderung auf <25% des erwarteten Wertes

Hypoxie

reduzierte O2-Sättigung bei Belastung; intermittierend unterstützend O2-Gabe indiziert

reduzierte O2-Sättigung in Ruhe; kontinuierliche O2-Gabe indiziert

lebensbedroh-
lich; Intubation oder Beatmung indiziert

-

DLCO**

Verminderung auf 90-75% des erwarteten Wertes

Verminderung auf <75-50% des erwarteten Wertes

Verminderung auf <50-25% des erwarteten Wertes

Verminderung auf <25% des erwarteten Wertes

Adult respiratory
distress syndrome (ARDS)

-

-

vorhanden, Intubation nicht indiziert

vorhanden, Intubation indiziert

* Die Symptom-/Befundliste ist unvollständig: Aspiration, Atelektase, Singultus, Chylothorax etc. sind nicht aufgeführt.
** DLCO = Diffusionskapazität für CO

Therapie

Die Therapie der klinischen Pneumonitis erfolgt ausschließlich symptomatisch. Steroide reduzieren zwar die Alveolitis und unterdrücken die Symptomatik der leichten bis mittelgradigen Pneumonitis, beeinflussen jedoch die Ausbildung der Fibrose wahrscheinlich nicht [Inoue A 2001]. Die Steroidtherapie ist bei klinischer Symptomatik und röntgenologischen Zeichen der Pneumonitis frühzeitig indiziert, jedoch nicht bei asymptomatischer, nur radiologisch nachgewiesener Pneumonitis. Sie sollte ausreichend lang (über mehrere Wochen) gegeben und langsam reduziert werden, um eine Exazerbation der Symptomatik durch vorzeitigen Steroidentzug zu vermeiden (s. Tab. 16.10) [Riesenbeck D 2000]. Im Einzelfall, z.B. bei Kontraindikation gegen eine Steroidtherapie, kann die Steroiddosis durch zusätzliche Gabe von Azathioprin reduziert werden [McCarty M 1996].

Tab. 16.10: Steroidtherapie für Patienten mit mäßig ausgeprägter Pneumonitissymptomatik und gutem Ansprechen auf die Therapie

Behandlungszeiträume (Tage)

Prednisolondosis (mg/Tag)

1-4

60

5-8

30

9-14

12

>15 (etwa 6 Wochen)

6

  • Superinfektionen werden antibiotisch behandelt. Der Stellenwert einer prophylaktischen Antibiose wird kontrovers diskutiert. Sie ist bei erhöhtem Risiko einer Superinfektion, z.B. bei stenosierenden Bronchialkarzinomen oder immungeschwächten Patienten, indiziert. Bei anhaltender ausgeprägter Symptomatik unter Steroidtherapie und Antibiose ist ggf. eine antimykotische Therapie indiziert.
  • Atemgymnastik, allgemein roborierende Maßnahmen und die Inhalation von ß-Sympathomimetika wirken unterstützend.
  • Bei schwerer Pneumonitis sind Sauerstoffgabe, medikamentöse Prophylaxe des Rechtsherzversagens und assistierte Beatmung erforderlich.
  • Die Lungenfibrose kann medikamentös nicht beeinflusst werden.

Risikofaktoren

Patientenspezifische Faktoren

Bei Rauchern ist eine im Vergleich zu Nichtrauchern geringere akute entzündliche Reaktion der Lunge zu beobachten, möglicherweise aufgrund einer veränderten Immunantwort. Dennoch wird Nikotinkarenz dringend empfohlen, um die Lungenfunktionsreserve nicht zu beeinträchtigen [Theuws JC 1999] [Bjermer L 1990].

Patienten, die älter sind als 60-70 Jahre, haben ein mäßig erhöhtes Pneumonitisrisiko.

Chemotherapie

Die zusätzliche Therapie mit Bleomycin, Busulfan und Actinomycin D erhöht unabhängig von der zeitlichen Sequenz zur Radiotherapie das Risiko von Pneumonitis und Fibrose [Catane R 1979] [Pearson D 1978]. Neuere Substanzen, wie Taxane und Gemcitabin, wirken in vitro und möglicherweise auch in vivo radiosensibilisierend, d.h. supraadditiv, sowohl am Tumor als auch am Normalgewebe, insbesondere wenn sie simultan zur Strahlentherapie gegeben werden [Taghian AG 2001]. Die Toleranz wird zurzeit unter Studienbedingungen untersucht. Für etablierte Substanzen wie Cisplatin, Carboplatin, Etoposid und das CMF-Schema wurde eine vermehrte Lungentoxizität nicht beobachtet, weder für die sequenzielle noch für die simultane Therapie [Sause W 2000] [Furuse K 1999].

Eine Recall-Pneumonitis im vorbestrahlten Lungenareal als Ausdruck einer Hypersensitivitätsreaktion wurde nach Gabe von Paclitaxel, Adriamycin und Etoposid beobachtet [Cohen IJ 1991] [Ma LD 1993]. Eine kurzfristige Steroidtherapie führt zur schnellen Rückbildung der Infiltrate.

Prädiktion und Prophylaxe der Pneumonitis

Da die Fibrose irreversibel ist, sind die Prädiktion von Lungenveränderungen und eine entsprechende Adaptation der Therapieplanung von entscheidender Bedeutung. Pneumonitis und Fibrose sind zugleich dosis- und volumenabhängig. Einzeldosen von >2 Gy erhöhen das Pneumonitisrisiko, ebenso große Bestrahlungsvolumina. Die Toleranzdosis für eine Nebenwirkungsrate von 5% in 5 Jahren (TD 5/5) sinkt von 45 Gy bei Bestrahlung eines Drittels der Lunge auf 17 Gy bei Bestrahlung der gesamten Lunge [Emami B 1991].

Mehrere funktionelle und biologische Modelle wurden entwickelt, um die Dosis-Wirkungs-Beziehung zu beschreiben, u.a. Normalized Total Dose (NTD), Dose Function Histogram (DFH) und Normal Tissue Complication Probability (NTCP) [Burmann C 1991] [Kutcher GJ 1991] [Niemierko A 1992] [Marks LB 1997]. Diese Modelle gelten nur für eine konventionelle Fraktionierung (etwa 2 Gy/Tag) und Bestrahlungstechnik. Sie berücksichtigen weder biologische Risikofaktoren, z.B. pulmonale Komorbidität, noch andere Einflussfaktoren, wie eine Chemotherapie. Ihr Wert ist zurzeit noch als ungesichert einzustufen.

Als empirischer Anhaltspunkt für die Abschätzung des Pneumonitisrisikos gelten die physikalische Mean dose (TD 50/5 von 28-30 Gy) und das Volumen der Gesamtlunge, das >/= 20 bzw. 30 Gy erhält [Kwa SL 1998] [Marks LB 1997].

Transformierender Wachstumsfaktor (TGF)

TGF-ß ist ein Schlüsselzytokin der radiogenen Strahlenreaktion der Lunge. Erste klinische Beobachtungen weisen darauf hin, dass Patienten mit Bronchialkarzinom mit initial erhöhtem und nach Strahlentherapie anhaltend erhöhtem Serum-TGF-ß-Spiegel ein erhöhtes Pneumonitisrisiko haben [Anscher MS 1998]. Die Erhöhung des Interleukin-(IL-)6-Spiegels im Serum - IL-6 ist ein Zytokin der akuten Inflammation - vor der Strahlentherapie kann ein Indikator eines erhöhten Pneumonitisrisikos sein [Chen Y 2001].

Radioprotektoren

Der Wert des Radioprotektors Amifostin zur Reduktion der Pneumonitis und der Fibrose wird zurzeit kontrovers diskutiert. Nur in einer von 2 randomisierten Studien bei Patienten mit Bronchialkarzinom zeigte sich eine Reduktion der klinischen Pneumonitis und der Fibrose in der Amifostingruppe [Antonadou D 2001] [Werner-Wasik M 2003]. In einer kleinen Phase-II-Studie schien die prophylaktische Gabe von Pentoxifyllin die klinische Pneumonitisrate zu senken [Ozturk B 2004].

Die Inhalationstherapie mit Beclamethason scheint der systemischen Dexamethasontherapie als präventive Therapie überlegen zu sein [Pagel J 1998].

Im Tierversuch wirksame Protektoren gegen die Entzündungsreaktion und/oder gegen die Fibrose (Angiotensin-1-converting-enzyme-Inhibitoren, Angiotensin-2-Rezeptoren-Blocker, Interferon-gamma, Vitamin A, Antiphlogistika, N-Acetylcystein, Theophyllin, Cromolyn) wurden klinisch nicht oder nicht ausreichend untersucht.

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Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"
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