Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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24 Osteoporose in der Onkologie: Tumortherapieinduzierte Osteoporose

Autor/en: R. Bartl
Letzte Änderung: 25.01.2006

Viele Behandlungsprotokolle onkologischer Erkrankungen verursachen eine manifeste Osteoporose. Die Strahlentherapie führt über eine direkte Schädigung zu einer lokalen Atrophie des Knochens/Knochenmarksystems. Die systemische Chemo- und Hormontherapie führen dagegen zu einer Rarefizierung des Gesamtskeletts. Diese iatrogenen Effekte können durch eine direkte Wirkung des Tumors selbst noch verstärkt werden.

Ursachen für die Entstehung einer Osteoporose unter Tumortherapie sind:

  • therapieinduzierter Hypogonadismus
  • hoch dosierte Glukokortikoidtherapie
  • toxische Effekte der Zytostatika
  • Strahlentherapie
  • Immobilisation
  • Mangelernährung
  • depressive Stimmungslage

Tumortherapie mit Induktion eines sekundären Hypogonadismus

Jede Chemotherapie, die einen sekundären Hypogonadismus hervorruft, kann zu einer schweren Osteoporose führen. Zwei Tumorgruppen werden unterschieden:

  • Sexualhormonabhängige Neoplasien, wie Brust- oder Prostatakrebs. In diesen Fällen ist der Hypogonadismus Teil der Behandlungsstrategie, eine Substitutionstherapie verbietet sich daher.
  • Sexualhormonunabhängige Neoplasien, wie z.B. M. Hodgkin und andere maligne Lymphome. In diesen Fällen ist der Hypogonadismus eine unerwünschte Nebenwirkung; eine spätere Substitution mit Sexualhormonen ist daher möglich.

Hypogonadismus bei Brustkrebs

Prämenopausale Patientinnen mit Brustkrebs entwickeln innerhalb des ersten Jahres der Chemotherapie eine Insuffizienz der Ovarien. Innerhalb von 2 Jahren unter Chemotherapie nimmt die Knochendichte der Lendenwirbelsäule um 8-10% und der Hüfte um 4-6% ab. Bei gleichzeitiger Gabe stickstoffhaltiger Bisphosphonate kann der Knochenschwund weitgehend vermieden werden. Bei östrogenrezeptorpositiven Tumoren ist die Ovarinsuffizienz Teil der Behandlungsstrategie. Dies wird durch Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH-)Analoga, Aromatasehemmer und Östrogenantagonisten erreicht. Diese Antihormontherapie beinhaltet ein hohes Osteoporoserisiko.

Tamoxifen, ein synthetisches Antiöstrogen, hat zwar einen antiresorptiven Effekt auf den Knochen, kann aber das Fehlen der Östrogenstimulation auf die Knochenneubildung nicht ausgleichen.

Aromatasehemmer unterdrücken die Östrogenspiegel durch Hemmung der Aromatase, eines Enzyms, das für die Synthese des Östrogens aus androgenen Vorstufen verantwortlich ist. Im Gegensatz zu Tamoxifen haben die meisten Aromatasehemmer keinen positiven Effekt am Knochen. Vor allem die nicht steroidalen Aromatasehemmer der dritten Generation besitzen ein hohes Osteoporoserisiko, bedingt durch eine ausgeprägte Senkung der Östrogenspiegel im Blut. Die Kurzzeitgabe von Letrozol führte in Studien zu einer deutlichen Zunahme der Spiegel der Knochenresorptionsmarker. Die adjuvante Therapie mit Anastrozol zeigte eine deutlich höhere Frakturrate als eine Therapie mit Tamoxifen (ATAC-Studie). Der steroidale Aromatasehemmer Exemestan verhütet dagegen den Knochenschwund und erhöht die mechanische Belastbarkeit des Knochens. Für diese positive Wirkung am Knochen wird die steroidale Wirkung des Exemestanmetaboliten 17-Hydroexemestan verantwortlich gemacht. Die Entwicklung einer Osteoporose unter nicht steroidalen Aromatasehemmern oder unter Chemotherapie kann durch die gleichzeitige Gabe antiresorptiver Substanzen verhindert werden. Deshalb ist bei allen Patientinnen mit Brustkrebs bereits bei Diagnosestellung eine Knochendichtemessung (DXA-Messung) durchzuführen. Bei Vorliegen osteopenischer Werte ist eine präventive Therapie mit antiresorptiven Substanzen empfehlenswert:

  • Clodronat (1600 mg/Tag p.o.). Dieses Bisphosphonat hat auch in Studien zur Vermeidung skelettaler und viszeraler Metastasen positive Effekte gezeigt.
  • Alendronat (10 mg/Tag p.o.) oder Risedronat (5 mg/Tag p.o.). Diese Medikamente können ebenfalls für Prävention und Therapie der Osteoporose eingesetzt werden.
  • Alendronat (1-mal 70 mg/Woche) oder Risedronat (1-mal 35 mg/Woche). Diese Substanzen haben bei den Patienten eine höhere Akzeptanz, bei gleicher Effektivität wie die tägliche Applikation.
  • Alternativ zur oralen Gabe kann Ibandronat (2 mg monatlich oder 3-monatlich, je nach Schweregrad und Aktivität der Osteoporose) eingesetzt werden.
  • Zoledronat (4 mg alle 6 Monate) kann ebenfalls verwendet werden und wird derzeit in klinischen Studien getestet.

Hypogonadismus und Prostatakrebs

Das Erreichen eines Hypogonadismus ist Therapieziel, insbesondere bei allen Formen einer Metastasierung und bei Vorliegen eines hohen postoperativen PSA-Wertes. Mögliche Therapieformen sind Orchiektomie, GnRH-Analoga und Antiandrogene. Diese Patienten haben ein hohes Risiko, eine Osteoporose zu entwickeln, wobei die entsprechenden diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen wie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zu empfehlen sind.

Hypogonadismus bei M. Hodgkin und anderen malignen Lymphomen

Ein therapieinduzierter Hypogonadismus bei malignen Lymphomen stellt die größte Gruppe nicht hormonabhängiger Neoplasien. Eine irreversible Ovarinsuffizienz und ein früher Eintritt der Menopause werden bei ungefähr 30-60% der Frauen nach Strahlen- und intensiver Chemotherapie induziert. Wegen des niedrigen proliferativen Index der Leydig-Zellen sind Männer bei der Entwicklung einer schweren Osteoporose weniger betroffen, obwohl im späteren Leben ein bestimmter Grad der Osteoporose die Regel ist.

Antitumortherapie mit direkter Wirkung auf den Knochen

Viele Protokolle in der Onkologie enthalten Substanzen, die bei systemischer Anwendung das Knochengewebe toxisch schädigen und eine Osteoporose verursachen. Das Ausmaß der Schädigung und des Knochenschwundes hängt wesentlich von den Intervallen der Chemotherapiezyklen ab.

Therapieprotokolle mit Verwendung von Glukokortikoiden

Patienten mit malignen Lymphomen und multiplem Myelom erhalten Chemotherapien mit hohen Dosen von Glukokortikoiden. Patienten ohne Hypogonadismus zeigen selbst bei hohen kumulativen Dosen von Prednison nur einen geringen Knochenschwund. Eine mögliche Erklärung mag die relativ kurze Therapiedauer sein. Eine effektive Therapie des Myeloms mit Prednison reduziert zudem das Ausmaß der Knocheninfiltration durch Plasmazellen und hemmt damit die Ausschüttung Osteoklasten stimulierender Faktoren.

Therapieprotokolle mit Methotrexat und Doxorubicin

Viele Zytostatika sind bisher nicht auf ihre mögliche Knochen schädigende Wirkung hin untersucht worden. Eine Ausnahme stellt Methotrexat dar, das auch bei der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird. Studien haben eine erhöhte Knochenresorption sowie eine verminderte Knochenneubildung gezeigt, gemeinsam mit einer hohen renalen Ausscheidung von Kalzium. Eine der direkten Ursachen für eine Knochenmarkschädigung scheint die Hemmung der Rekrutierung von Osteoblastenvorstufen zu sein. Kinder, die mit Methotrexat behandelt werden (z.B. bei akuter lymphatischer Leukämie), sind besonders gefährdet, eine schwere Osteoporose zu entwickeln. Nach Absetzen der Methotrexattherapie ist die Osteopenie v.a. bei Kindern noch reversibel. Klinische Studien bezüglich der Knochenschädigung bei Patienten mit Brustkrebs, die mit dem CMF-Protokoll behandelt wurden, liegen nicht vor.

Therapie mit Ifosfamid

Diese alkylierende Substanz wird in Kombination mit Cisplatin bei soliden Tumoren eingesetzt. Sie verursacht dosisabhängig eine reversible oder dauernde Schädigung der proximalen Nierentubuli mit den Folgen einer metabolischen Azidose, eines von Phosphatverlusts und einer Hyperkalziurie. Diese komplexe Störung des Knochenstoffwechsels führt zum klinischen Bild einer Osteoporomalazie. Bisher ist nicht bekannt, ob Ifosfamid auch einen direkten toxischen Effekt auf Knochenzellen aufweist.

Bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag"
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