Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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1.6 Neurotoxizität der Chemotherapie: Klinische Symptomatik

Autor/en: J.T. Hartmann, S. Koeppen
Letzte Änderung: 31.07.2014

Die durch eine Chemotherapie ausgelöste Neurotoxizität zeigt für einzelne Substanzen oft eine charakteristische Symptomatik, die eine Verdachtsdiagnose erlaubt. Eine Chemotherapie-induzierte Neurotoxizität darf jedoch nur nach Ausschluss morphologischer Veränderungen, metabolischer Störungen sowie infekt- bzw. tumorassoziierter Komplikationen diagnostiziert werden.

Akute Enzephalopathie

Eine akute Enzephalopathie tritt typischerweise wenige Stunden bis Tage nach der Gabe des auslösenden Zytostatikums auf und ist durch Verwirrtheit, Desorientiertheit und situationsinadäquates Verhalten gekennzeichnet. Bewusstseinstrübungen bis zum Koma können auftreten, jedoch sind auch Agitiertheit und psychomotorische Erregungszustände möglich. Die akute Enzephalopathie kann von Myoklonien, epileptischen Anfällen und produktiv-psychotischen Phänomenen begleitet sein. Zytostatika, die typischerweise eine akute Enzephalopathie auslösen, sind Methotrexat nach systemischer oder intrathekaler Gabe [Posner JB 1995] und Ifosfamid [Primavera A 2002], selten andere (s. unter "Häufigkeit" Tab. 1.6.2). Metabolische und andere toxische Ursachen müssen differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden.

Die Störung ist typischerweise selbstlimitierend und klingt oft innerhalb von Tagen ab, letale Verläufe sind selten [Posner JB 1995]. Eine besondere und seltene Verlaufsform einer akuten Enzephalopathie ist die reversible posteriore Leukenzephalopathie mit den Leitsymptomen kortikale Sehstörung (kortikale Blindheit oder Gesichtsfeldausfälle), Bewusstseinstrübung und epileptische Anfälle [Honkaniemi J 2000] [Sanchez-Carpintero R 2001]. Magnetresonanztomographisch sind v.a. im Marklager angrenzend an den parietookzipitalen Kortex diffuse Signalanhebungen in der T2-Wichtung nachweisbar, mitunter sind jedoch auch die graue Substanz und frontotemporale Hirnabschnitte betroffen. In der Regel ist die klinische Symptomatik innerhalb von Tagen oder Wochen vollständig reversibel [Honkaniemi J 2000] [Sanchez-Carpintero R 2001].

In Einzelfällen wurde über zerebrale Ischämien nach Methotrexat-Therapie bei Kindern mit Leukämien berichtet [Reddy AT 2003]; unter hohen Dosierungen kommt es offenbar bei einem Teil der Patienten zu einer Mikroangiopathie mit Kalzifikationen in der Gefäßwand [Loevblad K 1998].

Subakute Enzephalopathie

Eine subakute Enzephalopathie ist eine charakteristische, wenngleich seltene Komplikation einer hochdosierten i.v. Methotrexat-Gabe, die wiederholt bei Kindern mit Leukämien beschrieben wurde; Einzelfälle unter einer Cisplatin-Therapie wurden ebenfalls mitgeteilt [Steeghs N 2003]. Es kommt zu Bewusstseinsstörungen, affektiven Störungen und akut auftretenden neurologischen fokalen Symptomen, verbunden mit epileptischen Anfällen [Posner JB 1995] [Loevblad K 1998] [Reddy AT 2003]. Die Prognose ist zweifelhaft, und letale Verläufe wurden berichtet [Steeghs N 2003].

Chronische Enzephalopathie, demenzielles Syndrom

Die Entwicklung einer chronischen Enzephalopathie mit Antriebsminderung, affektiver Nivellierung und eingeschränkter kognitiver Leistungsfähigkeit kann Monate bis Jahre nach Therapie auftreten und dann fortschreiten [Posner JB 1995]. In ihrer mildesten Verlaufsform ist sie lediglich bei subtilen neuropsychologischen Untersuchungen als Störung der intellektuellen Leistungsfähigkeit und der kognitiven Funktion nachweisbar [Ochs J 1991] [Schagen SB 2001].

Häufige Auslöser sind Methotrexat und Polychemotherapieprotokolle mit Stammzelltransplantation, selten andere Substanzen oder Protokolle (s. unter "Häufigkeit" Tab. 1.6.2). Bei zusätzlicher Strahlentherapie des Gehirns ist das Risiko eines manifesten demenziellen Syndroms mit Leukenzephalopathie und intern betonter Hirnatrophie signifikant höher als nach Chemotherapie allein; ein besonderes Risiko birgt die Kombination einer intrathekalen Methotrexat-Therapie mit einer Hirnbestrahlung [Schlegel U 1999] [Verstappen CC 2003]. Die Enzephalopathie ist dann therapeutisch nicht beeinflussbar. Eigene Untersuchungen zeigten, dass überraschenderweise erhebliche magnetresonanztomographisch nachweisbare Marklagerveränderungen nach hochdosierter Methotrexat-Therapie klinisch asymptomatisch bleiben und sich über Jahre zurückbilden können [Fliessbach K 2003] (s. Abb. 1.6.1).

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Abb. 1.6.1: T2-gewichtete MRT-Bilder eines 51-jährigen Mannes nach Therapie eines Primären ZNS-Lymphoms. a) 16 Monate nach Ende einer Hochdosistherapie auf Methotrexatbasis sind ausgeprägte konfluierende Marklagerveränderungen sichtbar. b) 55 Monate nach Ende der Therapie erkennt man eine deutliche Regredienz der klinisch asymptomatischen Leukenzephalopathie.

Aseptische Meningitis

Eine aseptische Meningitis mit Cephalgien, Fieber, Meningismus und Pleozytose kann nach intrathekaler oder intraventrikulärer Gabe von Methotrexat oder Cytosinarabinosid auftreten. Die Komplikation ist selbstlimitierend und wird symptomatisch antipyretisch sowie antiphlogistisch therapiert. Mikrobiologisch und ggf. durch Kontroll-Liquoruntersuchungen im Verlauf muss eine bakterielle Meningitis, z.B. durch eine iatrogene Ventrikulitis, ausgeschlossen werden.

Myelopathie

Eine seltene und gleichwohl gefürchtete Komplikation einer intrathekalen Chemotherapie mit Methotrexat, Cytosinarabinosid oder Thiotepa (welches in Deutschland für diese Applikationsform nicht zur Verfügung steht) ist eine aufsteigende Myelopathie mit fakultativer Hirnstammbeteiligung und Enzephalopathie. Mögliche Risikofaktoren sind das Vorliegen einer meningealen leukämischen Aussaat, eine Bestrahlung des Zentralnervensystems, ein Alter von <20 Jahren und ein hohes Lebensalter. Pathomorphologisch findet sich eine nekrotisierende Myelopathie.

Wirksame Therapien sind nicht bekannt [Resar LM 1993] [Posner JB 1995] [Beretta F 1996]. Klinisch fällt insbesondere eine rasch aufsteigende Para- bzw. Tetraparese mit fakultativen Hirnstamm- und Großhirnsymptomen auf. Die Prognose bezüglich der neurologischen Symptomatik ist schlecht: In einer Literaturzusammenstellung fanden sich nur bei 4 von 14 Patienten Besserungen im Verlauf [Resar LM 1993].

Eine besondere, vergleichsweise harmlose Ausprägung einer spinalen Affektion nach Chemotherapie ist ein positives Zeichen nach Lhermitte: Bei einer Bewegung der Halswirbelsäule oder spontan kommt es zu einer elektrisierenden Missempfindung den Rücken hinab oder bis in die Extremitäten als Ausdruck einer meningealen Reizung oder Hyperexzitabilität myelinisierter Fasern der sensiblen Hinterstränge im Rückenmark. Es handelt sich um ein typisches, bildmorphologisch nicht fassbares, selbstlimitierendes Symptom nach Oxaliplatin- oder Cisplatin-Therapie [Posner JB 1995] [Taieb S 2002] oder selten nach Gabe anderer Zytostatika (s. unter "Häufigkeit" Tab. 1.6.2).

Polyneuropathie

Polyneuropathien sind häufige und typische Komplikationen einer Therapie mit Vincaalkaloiden, hier wiederum am häufigsten nach Vincristin-Gabe, nach einer Behandlung mit Platinderivaten, am schwerwiegendsten durch Cisplatin, und nach einer Therapie mit Taxanen, durch Paclitaxel ausgeprägter als durch Docetaxel [Quasthoff S 2002]. Zahlreiche andere Chemotherapeutika können in Einzelfällen ebenfalls eine Polyneuropathie auslösen (s. unter "Häufigkeit" Tab. 1.6.2).

Bei der Vincristin-induzierten Polyneuropathie kommt es typischerweise initial zu elektrisierenden Parästhesien in Fingerspitzen und Zehen bei frühem Ausfall der Muskeldehnungsreflexe, gefolgt von einer distal betonten symmetrischen sensomotorischen, jedoch überwiegend sensiblen peripheren Neuropathie. Häufig bessern sich die Symptome nach Absetzen der Therapie [Posner JB 1995] [Quasthoff S 2002].

Cisplatin führt bei kumulativen Dosen von >300 mg/m2 KOF zu einer überwiegend sensiblen Polyneuropathie, die typischerweise in den ersten 3 Monaten nach Absetzen der Therapie progredient ist [von Schlippe M 2001]. Dieses "Coasting" genannte Phänomen kann dazu führen, dass eine Cisplatin-induzierte Polyneuropathie erst nach Absetzen der Chemotherapie klinisch manifest wird [von Schlippe M 2001] [Quasthoff S 2002]. Oft kommt es dann im Verlauf eines Jahres jedoch zu einer deutlichen Regredienz der Polyneuropathie.

Eine Besonderheit bei dem neueren Platinderivat Oxaliplatin ist eine 30-60 min nach Infusion auftretende heftige Hyperexzitabilität des peripheren Nervensystems mit Parästhesien, Dysästhesien, Kälteüberempfindlichkeit und Muskelschmerzen, z.B. auch im Kieferbereich [Wilson RH 2002]. Dies kann mehrere Tage anhalten [Quasthoff S 2002].

Mononeuropathien, die z.T. rezidivierend auftreten können und z.B. den N. laryngeus recurrens oder den N. phrenicus betreffen, sind eine typische Komplikation einer Cisplatin-Therapie [Posner JB 1995]. Muskelkrämpfe und Myalgien, die von verschiedenen Zytostatika ausgelöst werden können (s. unter "Häufigkeit" Tab. 1.6.2), sind möglicherweise z.T. ebenfalls Ausdruck einer nervalen Übererregbarkeit.

Eine Beteiligung des autonomen Nervensystems ist bei Vincristin-Therapie häufig und kann auch nach Gabe von Taxanen auftreten. Sie äußert sich in einer Obstipation bis zum Ileus, in einer orthostatischen Dysregulation und fakultativ in einer Blasen-Mastdarm-Störung sowie in einer erektilen Dysfunktion [Quasthoff S 2002].


Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation u. Sozialmedizin d. Deutschen Krebsgesellschaft e.V. [Mehr]
Nach wie vor online verfügbar: die noch nicht aktualisierten Kapitel des Buches "Supportiv- therapie bei malignen Erkrank- ungen", bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag", 2006. [Mehr]
Aktuelle Berichte vom 58th
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2016 ASCO Annual Meeting - aktuelle Berichte. Dieser Service wird gefördert durch:
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