Onkologie, Hämatologie - Daten und Informationen
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15.4 Supportive Maßnahmen in der Strahlentherapie des Abdomens: Organbezogene Nebenwirkungen

Autor/en: O. Schneider, I.A. Adamietz, P. Feyer
Letzte Änderung: 14.01.2015

Darm

Häufigkeit und Risikofaktoren

Häufigkeit der radiogenen Enteritis und Proktitis

Eine akute radiogene Enteritis tritt in bis zu 80% der radiotherapeutisch abdomino-pelvin bestrahlten Patienten auf [Classen J 1998] [Hombrink J 1995] [Kilic D 2000]. Die Häufigkeit ist abhängig von der Dosis und vom bestrahlten Darmvolumen. Die Strahlensensibilität der Darmabschnitte nimmt vom Duodenum bis zum Rektum ab [Hermann T 1997]. Je nach bestrahltem Darmvolumen variiert die Häufigkeit schwerer gastrointestinaler Komplikationen zwischen 3-9% (bei Dosen zwischen 50-55 Gy). Werden größere Darmbereiche mit diesen Dosen bestrahlt erhöht sich die Häufigkeit auf bis zu 33% [Gunderson LL 2000] [Mak AC 1994] [Sonis ST 2004] [Yamazaki A 2000]. Im Duodenum führen bereits geringere Dosen zu Akutreaktionen wie Duodenitis, Nausea, Inappetenz, Gewichtsverlust, Resorptionsstörungen und Schmerzen.

Die mittlere Zeit für das Auftreten einer rektalen hämorrhagischen Blutung liegt bei 8-16 Monaten [Barbatzas C 1996] [Gul YA 2002] [Kitamura K 2000] [Luna-Perez P 2002]. Nach 66-78 Gy wurde 2-3 Jahre nach Radiatio in 9-11% der Patienten eine hämorrhagische Proktitis (RTOG Grad II/III) festgestellt [Cozzarini C 2003] [Fiorino C 2003]. Bei einer zirkumferenten Bestrahlung des Rektums über eine Länge von 10 cm sollte eine Toleranzdosis von 60 Gy nicht überschritten werden [Gunderson LL 2000]. Brachytherapeutische Dosen (90-120 Gy in 4 Fraktionen) führen zu Spätkomplikationen (Grad III - IV) bei 10-15% der Patienten. Potenziell ist eine Risikoabschätzung für das einzelne Individuum möglich. Um die Rate moderater und schwerer Blutungen (RTOG Grad II/III) unter 5-10% zu halten sollten die Grenzen V50 bis 60-65%, V60 bis 45-50% und V70 bis 20% nicht überschritten werden [Fiorino C 2003]. Ein lebenslanges Risiko für das Auftreten radiogener Spätfolgen lässt sich nicht ausschließen [Jung H 2001]. Mittels Dosis-Volumen-Parameter können klinische Wahrscheinlichkeiten für das Auftreten von akuten radiogenen Darmveränderungen angegeben werden [Gulliford SL 2012]. Moderne Radiotherapie-Verfahren mit 3D-Planung, volumetric intensity modulated arc therapy (VMAT), Intensitätsmodulation (IMRT) und bildgeführter Radiotherapie (IGRT) haben das Potenzial die Dosen und Volumina in Risikoorganen weiter zu reduzieren und damit die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten radiogener Nebenwirkungen zu verringern.

Patientenspezifische Risikofaktoren

Nikotinabusus erhöht die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Spätkomplikationen auf das Dreifache [Eifel PJ 2002], chronisch entzündliche Darmerkrankungen steigern die Wahrscheinlichkeit leicht bis moderat. Arterieller Hypertonus, Diabetes mellitus, vorausgegangene abdominelle chirurgische Eingriffe und chronischer Laxanzienabusus können die gastrointestinale Toxizität erhöhen [Cozzarini C 2003] [ Song DY 2001].

Therapiespezifische Risikofaktoren

Chemotherapie beeinflusst insbesondere die akuten und weniger die späten radiogenen abdominellen Nebenwirkungen [Bosset JF 1997]. Die Häufigkeit von schwergradigen Diarrhoen (Grad II/III) ist bei simultaner Chemotherapie (5-FU/Leukovorin) von 17% auf 34% verdoppelt [Bosset JF 2004]. Moderate Chemotherapiedosen oder Substanzen mit nicht synergen Nebenwirkungsspektren steigern die Nebenwirkungen selten [Krook JE 1991] [Maduro JH 2003]. Die Gefahr einer Dünndarmperforation durch eine radiogene Enteritis ist möglicherweise durch die Hinzugabe von EGFR-TKIs (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors), wie Gefitinib, erhöht [Muraoka T 2011].

Klinische Symptomatik

Akute radiogene Enteritis und Proktitis

Die Diarrhoe als häufigste akute radiogene Komplikation bei Abdomenbestrahlung tritt dosisabhängig zwischen der zweiten und vierten Bestrahlungswoche auf und kann wässrige, seröse und schleimige Konsistenz aufweisen, teilweise von Blutungen begleitet. Zusätzlich können begleitend abdominelle Krämpfe, Meteorismus, Übelkeit und Erbrechen mit konsekutivem Gewichtsverlust sowie Fieber mit entsprechender Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens auftreten.

Bei der Bestrahlung des Rektums werden rektale Schmerzen, krampfartige Beschwerden bis zu schweren Tenesmen beobachtet. Der Stuhldrang ist häufig erhöht und wird von einer Urge-Symptomatik und eingeschränkter Stuhlkontinenz begleitet. Hämorrhoidalleiden werden häufig verstärkt. Der Patient erholt sich auch ohne therapeutische Maßnahmen meist innerhalb weniger Wochen [Coia LR 1995]. Zur besseren Erfassung der Proktitis und ihren Auswirkungen auch auf die Lebensqualität wurde ein EORTC-Erhebungsbogens (QLQ-PRT21) evaluiert [Halkett G 2010].

Späte Strahlenfolgen an Darm und Rektum

Spätfolgen können kontinuierlich verzögert Monate bis Jahre nach der Strahlentherapie auftreten. Im Vordergrund stehen Stuhlunregelmäßigkeiten mit zum Teil schmerzhaften Darmkrämpfen und eine persistierende Malabsorption. Die Folge können rezidivierende Diarrhoen oder Subileuszustände mit Übelkeit und Erbrechen sein. Patienten mit einem chronischen radiogenen Schaden des Enddarms zeigen zumeist schleimige und oft auch blutige Durchfälle - gelegentlich können Obstipationen bis hin zum Ileus, abdominelle Krämpfe, Schmerzen und erhöhter Stuhldrang sowie eine Störung der Stuhlkontrolle bis hin zur Stuhlinkontinenz dominieren. Die schwerwiegendsten Spätfolgen sind Fistelbildungen. Abszesse können zu einem septischen Krankheitsbild mit der Möglichkeit der Ausbildung einer lebensbedrohlichen Peritonitis führen [Zimmermann FB 1998].

Pathophysiologie

Akute Reaktionen

Die hohe Empfindlichkeit der Darmschleimhäute gegenüber der Radiotherapie ist dadurch zu erklären, dass sie zu den Organen mit einer hohen Zellproliferation gehören. Die Pathophysiologie der sonstigen Schleimhäute ist mit der Darmschleimhaut vergleichbar.

Spätfolgen

Eine wesentliche Ursache für die radiogenen Spätfolgen im Darmbereich sind die Veränderungen in den angio-mesenchymalen Geweben mit Obliteration von Arteriolen und progressiven ischämisch-fibrotischen Veränderungen der Epithelien, der Submukosa und der Serosa. Dies kann nun wieder zu den klinischen Manifestationen wie Ulzerationen, Fisteln, Strikturen und Nekrosen führen [Zimmermann FB 1998].

Diagnostik

Wesentlich ist die Anamnese. Weitere Hinweise liefern Laboruntersuchungen.

Radiogen induzierte Veränderungen des Rektums werden am sichersten endoskopisch diagnostiziert. Hier sind im bestrahlten Volumen Rötungen, Teleangiektasien oder Ulzerationen zu erkennen. Biopsien von Ulzerationen oder Strikturen nach einer Radiatio bedürfen einer strengen Indikationsstellung, da die Gefahr einer schweren Blutung oder Perforation besteht [Coia LR 1995] [Zimmermann FB 1998].

Prophylaxe

Radiogene Enteritis und Proktitis

Eine sicher wirkungsvolle medikamentöse prophylaktische Behandlung der radiogenen Enteritis und Proktitis existiert nicht. Sulfasalazin (2x 0,5-1g p.o.) reduziert die Inzidenz und die schwere der radiogenen Enteritis (Evidenzlevel II, Empfehlung Grad B) [Kilic D 2000] [Steingräber M 2006]. Die Anwendung von Amifostin ist vielversprechend und konnte in nicht-randomisierten Studien die radiogene Proktitis reduzieren. Ab einer Dosis von 340 mg/m²/d war die Wahrscheinlichkeit einer Proktitis bei der Standard-Radiotherapie eines Rektumkarzinoms minimiert (EBM-Level III, Empfehlung Grad B) [Athanassiou H 2003] [Ben-Josef E 2002] [Dunst J 2000] [Koukourakis MI 2012] [Steingräber M 2006]. Aus Erfahrung steht eine frühzeitige fett-, zucker- und ballaststoffarme, glutaminreiche sowie gluten- und laktosefreie Diät, ggf. mit Zusatz von Antioxidantien wie Vitamin E- oder C-Präparaten im Vordergrund [Campos FG 1996] [Felemovicius I 1995] [Savarese DM 2003]. Auch das Alkaloid Berberin konnte in einer kleinen Studie eine Reduktion der Inzidenz der akuten radiogenen Enteritis erreichen [Li GH 2010].

Nachdem eine kleinere Studie (n=16) zunächst einen Benefit für die prophylaktische Gabe eines Prostaglandins (Misoprostol) zeigte [Khan AM 2000], konnte Misoprostol in randomisierten Studien die Häufigkeit von Spätnebenwirkungen im Bereich des Rektums nicht reduzieren und erhöhte gleichzeitig das Auftreten einer akuter Proktitis [Hille A 2005] [Kertesz T 2009]. Der Einsatz Nicht-Steroidaler-Antiphlogistika (NSAID), wie 5-ASA (Mesalazin) [Resbeut M 1997] [Sanguineti G 2003] sowie Olsalazin [Martenson JA Jr. 1996] und von Sucralfat [Kneebone A 2001] [Stellamans K 2002] ist kontraindiziert, da sie die Nebenwirkungen erhöhen (Evidenzlevel I, Grad A). Topisches Hydrocortison (100 mg Colifoam Schaum) und Orgotein (Superoxid-Dismutase) können zur Prophylaxe ebenfalls nicht empfohlen werden [Nielsen OS 1987]. Die Wirkung von Chlorpromazin bleibt unklar [Huilgol NG 1996].

Therapie der radiogenen Enteritis

Frühe Nebenwirkungen

Die Therapie der radiogenen Diarrhoe ist symptomorientiert und richtet sich nach der klinischen Ausprägung. 90% der Fälle können mit Loperamid erfolgreich behandelt werden [Geginat G 1978] [Yeoh EK 1993] (EBM-Level II). Ergänzend kann eine Therapie mit Opiatderivaten (Tinct. opii) durchgeführt werden [Coia LR 1995]. Eine Octreotid -Therapie ist kostenintensiv [Yavuz MN 2002]. Kohle, Cholestyramin oder Smektit sind ebenfalls wirksam (EBM-Level II) [Hombrink J 2000]. Begleitende abdominelle Krämpfe werden symptomatisch mit Spasmolytika und Anticholinergika behandelt. Diätetische Nahrung (Reduktion der Ballaststoffe und des Fettgehaltes) beeinflusst Diarrhoen positiv. Auf eine ausreichende supportive Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution muss geachtet werden.

Bei Versagen kann der Lipidsenker Cholestyramin eingesetzt werden, jedoch können Nebenwirkungen im Sinne von verstärkten Steatorrhoen, Nausea und Beeinträchtigung der Resorption anderer Medikamente auftreten (EBM-Level II) [Chary S 1984].

Eine weitere Option ist Sucralfat, jedoch widersprechen sich die Daten, so dass keine klare Empfehlung daraus abgeleitet werden kann [Belka C 1997] [Henriksson R 1992] [Martenson JA 2000]. In einzelnen Studien konnte für Lactobacillus rhamnosus (Antibiophilus) ein positiver Effekt festgestellt werden [Urbancsek H 2001]. Aufgrund experimenteller Studien werden Therapien mit Vitamin A-Präparaten [Beyzadeoglu M 1997] [Levitsky J 2003], Selen, Vitamin E [Mutlu-Turkoglu U 2000], Interferon in Kombination mit Retinolsäure [Nguyen NP 2002], glutamin- und argininreiche Diät [Ersin S 2000] [Gurbuz AT 1998], Tirilazadmesylat [Felemovicius I 1998], Clopidogrel [Wang J 2002], Wachstumsfaktoren und Zytokinen wie TGF-beta, IL-11 und KGF [Booth D 2001] [Dörr W 2003] erwähnt. Chirurgische Interventionen (Reperitonealisierung des Beckenboden nach abdomino-perinealer Resektion, Retrovertieren des Uterus) sind möglich [Smedh K 1997].

Späte Nebenwirkungen

Chronische symptomatische Stenosen können, sofern sie endoskopisch erreichbar sind, dilatiert und mit einem Stent versorgt werden. Eine Therapie mit hyperbarem Sauerstoff (HBO) kann die Symptome in etwa 50% der Fälle verbessern [Gouello JP 1999] [Neurath MF 1996]. Höhergradige Stenosen, ein Ileus, Fistelungen oder ausgeprägte Blutungen sollten chirurgisch saniert werden. Die optimale Vorgehensweise ist eine komplette Resektion des betroffenen Abschnitts oder eine Laserkoagulation [Nakashima H 1996].

Therapie der radiogenen Proktitis

Frühe Nebenwirkungen

Die Behandlung erfolgt wie bei der radiogenen Enteritis plus einer optionalen Analgesie bei lokalen Schmerzen und einer Stuhlregulierung. Als lokale Maßnahme stehen zunächst lokale Steroide zur Verfügung (Colifoam-Schaum, 3x tgl.) [Takemoto S 2012]. Zur weiteren Therapie ist das Medikament der ersten Wahl topisches Natrium-Butyrat (80 mmol/l; 80 ml supp./24h) (EBM-Level II) [Hille A 2008] [Vernia P 2000] sowie Einläufe über 4 Wochen mit weiteren kurzkettigen Fettsäuren (EBM-Level III) [al-Sabbagh R 1996]. Eine lokale Therapie mit Botox-A erscheint vielversprechend und wird in einer Phase-III-Studie untersucht [Vuong T 2011].

Die Daten zur häufig empfohlenen Therapie mit nicht-steroidalen Antiphlogistika sind spärlich. Sulfasalazin (Azulfidine, oral und topisch) kann eine Reduktion der Proktitis erreichen, eine Hinzunahme von Mesalazin (5-ASA) oder Betamethason-Einläufen verbessert die klinische Symptomatik allerdings nicht [Jacobs H 1971] [Rauch K 1972]. Sucralfat verbessert die akute radiogene Proktitis nicht [Hovdenak N 2005].

Späte Nebenwirkungen

Die Behandlung ist symptomatisch. Zunächst sollte immer für eine ausreichende Schmerztherapie gesorgt werden. Der Stuhl sollte so reguliert werden, dass die Konsistenz weich, aber nicht zu weich ist (individuell und differenziert). Ein Standardvorgehen bei einer chronisch-radiogenen Proktitis existiert bisher nicht [Denton AS 2002].

Zunächst sollten lokale Steroide (Colifoam-Schaum 3x tgl.) zum Einsatz kommen. Die rektale Applikation von Hydrocortison scheint dabei einer Therapie mit Betamethason überlegen zu sein. Eine weitere Möglichkeit ist die Kombination aus topischem und oralem Mesalazin (2x 500 mg/d), diese konnte die Häufigkeit der hämorrhagischen Proktitis ebenfalls reduzieren [Seo EH 2011]. Der topische Einsatz von Sucralfat (2x 2 g in 20 ml Wasser) und Nicht-Steroidalen Antiphlogistika (Salicylsäure, ASA, Mesalazin) kann im weiteren Verlauf der Behandlung einer chronisch hämorrhagischen Blutungen empfohlen werden (EBM-Level II) [Kochhar R 1999].

Auch nach Therapieversagen einer Steroidtherapie können Sucralfat-Einläufe die rektalen Blutungen effektiv reduzieren (Evidenzlevel II, Empfehlungsgrad Grad A) [Gul YA 2002] [Steingräber M 2006]. Die Kombinationen aus Metronidazol, oralem Mesalazin und Betamethason-Einläufen (EBM-Level III) [Cavcic J 2000] oder Pentoxiphyllin (3x 400 mg) allein und in Kombination mit Tocopherol (Vit. E 1000 1x/d) zeigten ebenfalls einen Benefit [Hille A 2005] [Venkitaraman R 2008]. Als weitere Alternative kann chloridbasiertes WF10 oder Natrium-Pentosanpolysulfat eingesetzt werden [Grigsby PW 1990] [Veerasarn V 2006]. Eine weitere Möglichkeit sind wiederholte Darmspülungen mit Wasser und lokale Antibiotika (Ciprofloxacin und Metronidazol) über eine Woche [Sahakitrungruang C 2011]. Ergänzend kann eine fettreduzierte Diät, die Hinzugabe von Antioxidantien wie Vitamin E- oder C oder die topische Anwendung von kurzkettigen Fettsäuren mit Butyraten bei Patienten mit einer chronischen radiogenen Proktitis eine Verbesserung der Symptome (Blutungen) und der endoskopischen Befunde erreichen. Jedoch muss die Therapie längerfristig durchgeführt werden, weil ansonsten der Effekt sistiert (EBM-Level III) [Kennedy M 2001] [Pinto A 1999]. Alle Therapiemaßnahmen sollten mindestens 6 Wochen lang durchgeführt werden.

Eine hyperbare Sauerstofftherapie (HBO) sollte versucht werden, sie kann in 32-50% der Fälle die Blutungen stoppen (EBM-Level II) [Bennett MH 2012] [Clarke RE 2008] [Oliai C 2012].

Leichte bis mäßiggradige Blutungen können mit Nd:YAG Lasertherapie [Barbatzas C 1996], Argon Beamer Koagulation [Swan MP 2010] [Venkatesh KS 2002], Kryoablation [Hou JK 2011], Radiofrequenzablation (RFA) [Nikfarjam M 2010], Formalinlösung 4% [Chattopadhyay G 2012] und Silbernitrat 10% [Biswal BM 1995] behandelt werden (EBM-Level III). Ein lokaler circumferenter Einsatz kann jedoch zu Strikturen führen und ist daher nicht ohne Risiko. Selten sind Transfusionen oder Eisensubstitution notwendig. Ultima ratio stellt auch hier die chirurgische Intervention dar.

Klassifikation

Tab. 15.4.2 und 15.4.3:

Tab. 15.4.2: Klassifikation der akuten Nebenwirkungen nach den Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) für den Gastrointestinaltrakt (Version 4.0) (2010) - (Grade 1-5*)

CTCAE

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Nausea

Appetitverlust ohne Verän-
derungen der Essgewohnheiten

Reduktion der Nahrungsaufnahme ohne Gewichtsverlust, Dehydra-
tation oder Malnutrition

nicht ausreichen-
de Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme; parenterale Flüssigkeits-
zufuhr, Sonden-
ernährung, parenterale Ernährung oder stationäre Aufnahme notwendig

-

Erbrechen

1-2x (im Abstand von mind. 5 min) pro Tag

3-5x (im Abstand von mind. 5 min) pro Tag

mehr als 6x (im Abstand von mind. 5 min) pro Tag
Sondenernährung, parenterale Ernährung oder stationäre Aufnahme notwendig

lebensbe-
drohliche Konse-
quenzen

Diarrhö

< 4/Tag mehr als vor der Therapie; geringer An-
stieg der Stuhl-
menge (über Kolostoma)

4-6 Stühle/Tag mehr als vor der Therapie;mäßiger Anstieg der Stuhlmenge (über Kolostoma)

7 Stühle/Tag mehr als vor der Therapie;Inkontinenz; stationäre Aufnahme notwendig; starker Anstieg der Stuhlmenge (über Kolostoma); Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens

lebensbe-
drohliche Konse-
quenzen, akute Interventionen notwendig

Gastritis/ Ulkus

asymptoma-
tisch; nur klinische oder diagnostische Beobachtung; keine Intervention erforderlich

symptomatisch;veränderte gastrointestinale Funktionen; medikamentöse Intervention erforderlich, Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens

Schwer veränderte gastrointestinale Funktionen; parenterale Ernährung; elektive operative oder endoskopische Interventionen erforderlich; Einschränkung der Eigenversorgung

lebensbe-
drohliche Konse-
quenzen; operative Maßnah-
men dringend erfor-
derlich

Enterokolitis

asymptoma-
tisch; nur klinische oder diagnostische Beobachtung; keine Intervention erforderlich

abdominale Schmerzen, Schleim oder Blut im Stuhl

Starke oder persistierende abdominale Schmerzen; Fieber; Ileus; peritoneale Zeichen

lebensbe-
drohliche Konse-
quenzen; Interventionen dringend erforderlich

Proktitis

Rektale Beschwerden, keine Maßnahmen notwendig

Symptome (wie rektale Beschwerden, Blut- oder Schleimabgänge); medikamentöse Maßnahmen erforderlich; Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens

Starke Symptome; Stuhldrang oder -inkontinenz;symptomatisch; Einschränkung der Eigenversorgung

lebensbe-
drohliche Konse-
quenzen; Interventionen dringend erforderlich

* Grad 5 entspricht dem Tod.

 

Tab. 15.4.3: Klassifikation der chronischen Dünn-/ Dickdarmveränderungen nach LENT-SOMA in der Kategorie "Objektiv" [Rubin P 1995]

LENT-SOMA

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Teerstuhl

okkult/ gelegentlich

zeitweilig und erträglich, normaler Hämo-
globinspiegel

dauerhaft, Ab-
fall des Hämo-
globinspiegels um 10-20%

unbeeinflussbare oder
eindeutige Blutung, Abfall
des Hämoglobinspiegels um >20%

Gewichts-
verlust seit Therapie-
beginn

>5-10%

10-20%

20-30%

>30%

Striktur

> 2/3 Normal-
durchmesser mit Dilatation

1/3-2/3 Normal-
durchmesser mit Dilatation

< 1/3 Normal-
durchmesser

völliger Verschluss

Ulzeration

oberflächlich < 1 cm2

oberflächlich >1 cm2

tiefes Ulkus

Perforation, Fistelbildung

Harnblase

Häufigkeit und Risikofaktoren

Häufigkeit der akuten radiogenen Zystitis

Die leichtgradige radiogene Zystitis (WHO Grad I/II) ist häufig und tritt etwa ab einer Dosis von 20-30 Gy bei konventioneller Fraktionierung auf [Rödel C 2002]. Schwergradige akute Nebenwirkungen der Harnblase sind dagegen bis zu einer Gesamtdosis von 60 Gy insgesamt selten (WHO Grad III 5%, WHO Grad IV <1%), steigen ab Dosen von mehr als 60 Gy stark an [Pointreau Y 2010] [Rödel C 2002] [Wiegel T 2000].

Häufigkeit der chronischen radiogenen Zystitis

Leicht- bis mäßiggradige Spätfolgen (WHO Grad II) in Form chronischer intermittierender Zystitiden mit vermehrtem Harndrang bzw. intermittierender Dysurie treten in 10% beziehungsweise 8% der Fälle auf. Schwergradige radiogene Spätfolgen sind selten. Eine sekundäre chronisch-fibrotische Schrumpfblase (WHO Grad III/IV) tritt in etwa 3% nach 54-60 Gy (plus simultane Chemotherapie) auf. Ulzerationen und Fistelbildungen sind selten [Perez CA 1998] [Wiegel T 1997].

Risikofaktoren

Patienten, bei denen bereits multiple transurethrale Resektionen oder intravesikale Chemotherapien durchgeführt worden sind, haben ein höheres Risiko. Bestehende Infektionen fördern frühe radiogene Zystitis.

Klinische Symptomatik

Akute radiogene Zystitis

Die akute radiogene Zystitis äußert sich durch funktionelle Störungen mit Kapazitätsminderung [Hanfmann B 1998]. Es treten verstärkter Harndrang, gesteigerte Miktionsfrequenz mit teilweiser Dysurie sowie eine zunehmende Nykturie auf. Des Weiteren können Harninkontinenz, insbesondere Stressharninkontinenz, aber auch Spasmen, Harnverhalt sowie Mikro- und Makrohämaturien auftreten. Das Risiko für aszendierende Infektionen ist erhöht. Nekrosen mit Perforationen und Fistelbildungen sind selten [Wiegel T 2000].

Späte Strahlenfolgen an der Harnblase

Die klinischen Symptome sind der Akutsymptomatik mit vermehrtem Harndrang, intermittierender Dysurie, erhöhter Miktionsfrequenz und teilweisen unspezifischen Beschwerden im Unterbauch ähnlich. Zusätzlich besteht die Gefahr einer Inkontinenz und einer Blutung. Funktionsverlust der Harnblase mit reduzierter Blasenkapazität und eine Schrumpfblase sind selten (2%) [Rödel C 2002].

Pathophysiologie

Akute Reaktionen

Bei der akuten Zystitis liegt eine strahleninduzierte Störung des Prostaglandin-Metabolismus, entweder im Urothel oder im Gefäßendothel [Dörr W 1998] [Dörr W 1996] sowie eine Störung der urothelialen Barrierefunktion vor [Krumsdorf D 1999]. Nach initialer, primär radiogener Störung im Prostaglandinstoffwechsel entsteht sekundär die urotheliale Barrierestörung [Wiegel T 200].

Spätfolgen

Die chronisch-radiogenen Folgen an der Harnblase imponieren durch hypoplastisch-denudative und polypös-hyperproliferative Veränderungen des Urothels [Kraft M 1996]. Im weiteren Verlauf kann zur epithelialen Atrophie ein fibrotischer Umbau mit Schleimhaut- und Wandfibrose (Schrumpfblase) hinzutreten. Chronisch-radiogene Veränderungen des Gefäßendothels können zu Teleangiektasien sowie chronischen Ulzera mit Blutungsneigung führen [Herrmann T 1997].

Diagnostik

Die Anamnese steht im Vordergrund. Die Zystoskopie und Sonographie sind zusätzliche Möglichkeiten. Bei Auftreten zystitischer Beschwerden sollte immer eine bakterielle Untersuchung des Urins erfolgen. Weitere Optionen sind zystotonometrische Untersuchungen in Verbindung mit einer Elektromyographie, zur Beurteilung der Sphinkteraktivität und der intraluminalen Druck-Volumenrelation [Wiegel T 2000].

Prophylaxe/ Therapie

Akute radiogene Zystitis

Eine gesicherte Prophylaxe gibt es nicht, jedoch kann die Gabe von Amifostin die Inzidenz schwerer Zystitiden möglicherweise verringern [Koukourakis MI 2012].

Im Vordergrund der Therapie steht die symptomatische Behandlung der Beschwerden mittels Analgesie und Spasmolyse (Metamizol, zentralwirksame Analgetika, Butylscopolamin). Alkalisierung des Harns sowie die Eisensubstitution bis hin zu Transfusionen bei rezidivierenden Mikro- und Makrohämaturien ergänzen die Therapie. Bakterielle Superinfektion erfordert entsprechende antibiotische Therapie.

Applikationen von Pentosanpolysulfat [Parsons CL 1986], Superoxiddismutase (SOD, Orgotein) [Sanchiz F 1996] [Ströker W 1986], intravesikale Instillation von Glukosaminoglykanen (Heparin, Pentosanpolysulfat) [Krumsdorf D 1999] sowie der Einsatz nicht-steroidaler Antiphlogistika [Dörr W 1998] können in Erwägung gezogen werden. Allerdings sind die Daten dazu teils widersprüchlich, EBM-Level V-basiert oder gar nur tierexperimentell.

Radiogene Spätfolgen der Harnblase

Symptomatische Behandlungsoptionen wie Spasmolyse und Analgesie sowie Einlagen, Beckenbodengymnastik und Sphinktertraining bei Inkontinenz und Katheterisierung bei Harnverhalt stehen im Vordergrund.

Bei Hämorrhagien erfolgen Gerinnselentfernung und kontinuierliche Blasenspülungen.

Die hyperbare Sauerstofftherapie (HBO) kann in bis zu 81% der Fälle die Blutungen stoppen [Oliai C 2012]. Die Instillation von Hyaluronsäure ist vergleichbar wirkungsvoll (EBM-Level III) [Shao Y 2012]. Bei therapie-refraktären Zystitiden kann Botulinum-Toxin A ebenfalls in Betracht gezogen werden [Chuang YC 2008]. Die Instillation von Chondroitin 0,2% kann die lokalen Schmerzen reduzieren [Hazewinkel MH 2011]. Die Instillation von Formalin hat sich als wirksam erwiesen, ist aber aufgrund der lokal fixierenden Eigenschaften mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden (EBM-Level III).

Weitere Behandlungsoptionen sind das Natrium-Pentosan-Polyphosphat (FDA-Zulassung für die interstitielle Zystitis) [Sandhu SS 2004] und die i.V. Gabe von WF10 (TCDO), welche zu einer Verbesserung in 88% der Fälle führte [Veerasarn V 2006] [Veerasarn V 2004].

Lokale Applikation von Aluminiumsalzen [Arrizabalaga M 1987] [Kawagoe K 1989], Prostaglandin-F2α [Hemal AK 1989], die systemische Gabe von Östrogen [Liu YK 1990] oder Prednisolon (oral) (EBM-Level III-IV) [Yanagi M 2011] sowie Gefäßembolisationen [Waneck R 1979] können versucht werden.

Die Argon-Beamer-Koagulation ist eine weitere Möglichkeit [Wines MP 2006]. Bei lebensbedrohlichen Blutungen besteht die Möglichkeit des Einsatzes von rekombinantem Proconvertin (recombinant activated factor VII) [Connolly SS 2010]. Ob eine operative Therapie erforderlich wird, sollte sich frühestens nach einem Jahr und der Ausschöpfung konventioneller Verfahren zeigen. Ultima ratio ist die Zystektomie.

Dokumentation

Die Dokumentation der akuten Nebenwirkungen erfolgt nach den Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Tab. 15.4.4), die Dokumentation der Spätnebenwirkungen nach LENT-SOMA-Kriterien [Rubin P 1995].

Tab. 15.4.4: Klassifikation der akuten Nebenwirkungen nach den Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) für die Harnblase (Version 4.0 2010) (Grade 1-5*)

CTCAE

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Hämaturie

asymptoma-
tisch; nur klinische oder diagnostische Beobachtung; keine Intervention erforderlich

Symptomatisch; Blasenkatheter oder Blasenspülung erforderlich; Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens

Makrohämaturie; Transfusionen, i.v.-
Medikation oder stationäre Aufnahme erforderlich; elektive endoskopische, radiologische oder operative Intervention erforderlich; Einschränkung der Eigenversorgung

Lebensbedrohliche Konsequenzen; radiologische oder operative Intervention dringend erforderlich

Zystitis, nicht-infektiös

Mikrohämaturie; minimaler Anstieg der Miktions-
frequenz, Drang-
symptomatik, Dysurie oder Nykturie; neu aufgetretene Inkontinenz

Moderate Hämaturie; mäßiger Anstieg der Miktionsfrequenz, Drangsymptomatik, Dysurie, Nykturie oder Inkontinenz; Blasenkatheter oder Blasenspülung erforderlich; Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens

Makrohämaturie; Transfusionen, i.v.-
Medikation oder stationäre Aufnahme erforderlich; elektive endoskopische, radiologische oder operative Intervention erforderlich

Lebensbedrohliche Konsequenzen; radiologische oder operative Intervention dringend erforderlich

Inkontinenz

Stressinkon-
tinenz (beim Niesen, Husten, etc.); Vorlagen nicht erforderlich

spontan, Vorlagen erforderlich;Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens

Intervention erforderlich (wie Abklemmen, Kollagen-
Injektionen); operative Intervention erforderlich;Einschränkung der Eigenversorgung

-

Dysurie

geringe Schmerzen

mäßige Schmerzen;Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens

starke Schmerzen; Einschränkung der Eigenversorgung

-

Blasen-
krämpfe

vorhanden, keine Intervention erforderlich

vorhanden, Spasmolytika erforderlich

Stationäre Aufnahme erforderlich

 

Fistel-
bildung

-

nicht invasive Maßnahmen erforderlich;urethraler oder suprapubischer Katheter

Einschränkung der Eigenversorgung;elektive endoskopische, radiologische oder operative Intervention erforderlich; permanente Harnableitung erforderlich

Lebensbedrohliche Konsequenzen; radiologische oder operative Intervention dringend erforderlich

* Grad 5 entspricht dem Tod.

Weitere abdominelle Organe

Nephrotoxizität

Die Nieren gehören zu den strahlenempfindlichsten Organen des Menschen.

Häufigkeit und Risikofaktoren

Häufigkeit der akuten radiogenen Nephritis

Akute radiogene Veränderungen an den Nieren werden nicht beschrieben.

Häufigkeit der chronischen radiogenen Nephritis

Wird die gesamte Niere bestrahlt, ist die Gefahr von Nebenwirkungen besonders hoch. Bei fraktionierter Bestrahlung der gesamten Niere mit 22-27 Gy traten in 40% schwerste Nierenschäden auf [Kunkler PB 1952]. Die Toleranzdosis (TD) liegt bei etwa 20 Gy (TD5/5 23 Gy, TD50/5 28 Gy. Bei Teilbestrahlungen der Niere liegen die Toleranzdosen höher (2/3 der Niere: 30 Gy; 1/3 der Niere: 50 Gy) [Emami B 1991].

Risikofaktoren

Chemotherapeutika, wie Cisplatin, Cyclophosphamid oder Ifosfamid, erhöhen das Risiko einer Nephotoxizität und reduzieren dementsprechend die jeweiligen Toleranzdosen [Flentje M 1995]. Weitere Risikofaktoren sind präexistente Nierenschädigungen, ein arterieller Hypertonus und Diabetes mellitus.

Klinische Symptomatik

Spätfolgen der Niere stehen im Vordergrund, die Symptomatik ist heterogen. Wesentliche Symptome sind Funktionseinschränkungen, renale Hypertonie, Anämie, Azotämie, Proteinurien sowie Mikro- und Makrohämaturien. Der Ausprägungsgrad und die Latenzperioden sind sehr variabel, von einem Jahr bis zu 20 Jahre nach Strahleninsult. [Flentje M 1995].

Pathophysiologie

Akut treten submikroskopische Veränderungen und schwere enzymatische Veränderungen in den Tubuluszellen sowie Störungen an den Zellmembranen mit Verlust lebenswichtiger Enzymsysteme auf. Atrophie der Glomerula führt zu Funktionsverlust der Niere. Die Schädigung des Gefäßendothels betrifft vor allem die kleinen arteriellen Gefäße und die Kapillaren der Glomerula. Der primäre radiogene Effekt ist noch nicht endgültig geklärt [Herrmann T 1997] [Wiegel T 2000].

Diagnostik

Wesentlich ist ein Monitoring der Nierenveränderungen im Verlauf. Blutdruck, Kreatinin und Harnstoff sollten regelmäßig kontrolliert werden und auf Proteinurie und Hämaturie sollte geachtet werden. Weitergehende Untersuchungen sind eine Messung der glomerulären Filtrationsrate sowie eine Nieren-Funktions-Szintigraphie und ein Ausscheidungs-Urogramm.

Prophylaxe/ Therapie

Da prophylaktische medikamentöse Maßnahmen nicht bekannt sind, kommt der primären Prophylaxe mit Minimierung der Nierenbelastung die Hauptbedeutung zu.

Die Therapie erfolgt symptomatisch. Bei Hypertension sind diätetische Maßnahmen und eine adäquate internistische Versorgung angezeigt. Funktionsstörungen können zur Dialysepflicht führen. Eine einseitige Nephrektomie der betroffenen Niere sowie eine Transplantation können in Betracht gezogen werden. Die Hämaturie erfordert eine adäquate internistische Versorgung.

Hepatotoxizität

Häufigkeit

Bei der Bestrahlung eines großen Anteils der Leber ist die radiogene Toleranz begrenzt. Bei konventioneller Bestrahlung sind ab 30 Gy Gesamtorgandosis schwerwiegende Schäden mit teils letalen Verläufen zu beobachten. Die Toleranzdosis ist dabei stark vom bestrahlten Volumen abhängig. Bei der Bestrahlung von maximal 50-60% der Leber mit hohen Dosen und normalen Leberwerten ist mit einer guten Erholung zu rechnen [Lawrence TS 1992].

Klinische Symptomatik

Klassische klinische Zeichen sind Gewichtszunahme, Schmerzen im rechten Oberbauch, Hepatosplenomegalie mit Gelbsucht, Leistungsminderung und selten Aszites. Die Symptome treten etwa 2 bis 6 Wochen nach der Bestrahlung auf. Des Weiteren können periphere Ödeme, Anorexie, Lethargie und Enzephalopathie bis zum hepatischen Koma auftreten.

Pathophysiologie

Es treten gestaute Zentralvenen auf (Veno-occlusive-Syndrom). Spätveränderungen sind eine verstärkte Fibrose der periportalen Felder.

Diagnostik

Die Kontrolle der Leberenzymparameter (GOT, GPT, AP, Bilirubin, LDH, Ammoniak), des Blutbildes (Panzytopenie) und der Elektrolyte (hypokaliämische Alkalose und hepatorenales Syndrom) sind wesentlich.

Prophylaxe/ Therapie

Eine effektive medikamentöse oder diätetische Prophylaxe sowie eine kausale Behandlung existieren nicht. Es erfolgt eine symptomorientierte Behandlung. Bettruhe, eiweißreiche hochkalorische Diät und diuretische Therapie eines möglichen Ascites mit Aldosteronantagonisten, sowie gegebenenfalls Kortikosteroide und Reduktion der enteralen Bakterienflora können symptomatisch helfen.

Myelotoxizität

Häufigkeit

Strahlenspätfolgen sind aufgrund ihrer Bedeutung für die Lebensqualität der Patienten besonders relevant. Die Toleranzdosis (TD) liegt bei 45 Gy. Nach 50-55 Gy wird eine Inzidenz von etwa 1%, nach 55-60 Gy von 5% und nach 68-73 Gy von etwa 50% angegeben.

Risikofaktoren

Eine Chemotherapie kann die Toleranzdosis um 10-20% senken [Menten J 1989] [van der Kogel AJ 1985]. Ebenfalls senkt eine hyperfraktioniert-akzelerierte Bestrahlung die Toleranzdosis um etwa 12-16% [Guttenberger R 1992].

Klinische Symptomatik

Akute Strahlenfolgen

Stunden nach einer Bestrahlung treten Strahlenfolgen am Myelon selten auf. Ursächlich sind häufig Kompressionseffekte bei der Bestrahlung para- oder intraspinaler Tumoren.

Subakute Strahlenfolgen

Wochen bis Monate post radiogen äußern sich Strahlenfolgen am Myelon durch Dys- und Parästhesien entlang der Wirbelsäule mit teilweiser elektrisierender Ausstrahlung in die Extremitäten, die sich durch Kopfbeugung provozieren lassen (Lhermitte-Syndrom).

Chronische Myelopathie

Mehr als 6 Monate nach einer Radiotherapie können irreversible neurologische Ausfallserscheinungen (Spinalis anterior-, Brown-Séquard-, oder Wallenberg-Syndrom) bis hin zur Querschnittslähmung auftreten. Der Beginn ist häufig schleichend mit primären Dys- und Parästhesien sowie Störungen der Motorik und Sensorik [Wenz F 2000].

Pathophysiologie

Es zeigen sich transiente Demyelinisierungen der Nervenfasern (Lhermitte-Syndrom). Persistierende Strahlenfolgen stellen sich als vaskuläre, gliale und neuronale Schäden dar.

Diagnostik

Bei dem Verdacht auf eine radiogene Myelopathie sollte eine Kernspindiagnostik erfolgen.

Prophylaxe/ Therapie

Da keine wirksame medikamentöse Prophylaxe oder kausale Therapie zur Verfügung steht, ist strikt auf die Einhaltung der Toleranzdosen zu achten. Zur antiödematösen symptomatischen Therapie ist die Gabe von Dexamethason zu empfehlen. Das Lhermitte-Syndrom erfordert im Allgemeinen keine Therapie, der Einsatz von Steroiden kann auch hier erwogen werden.


Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation u. Sozialmedizin d. Deutschen Krebsgesellschaft e.V. [Mehr]
Nach wie vor online verfügbar: die noch nicht aktualisierten Kapitel des Buches "Supportiv- therapie bei malignen Erkrank- ungen", bei ONKODIN publiziert in Kooperation mit "Deutscher Ärzte-Verlag", 2006. [Mehr]
Aktuelle Berichte vom 58th
ASH Annual Meeting 2016,
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2016 ASCO Annual Meeting - aktuelle Berichte. Dieser Service wird gefördert durch:
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