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Differenzialdiagnosen der Immunthrombozytopenie (ITP)

Autor/en: A. Matzdorff
Letzte Änderung: 15.03.2011

EDTA-Pseudothrombozytopenie

Die sog. EDTA Pseudothrombozytopenie ist 20-50x häufiger als die ITP. Bei 1-5‰ aller Blutproben induziert das Antikoagulans EDTA eine Agglutination der Thrombozyten oder eine Anlagerung an Granulozyten. Es handelt sich dabei um ein In-vitro-Phänomen und ist die häufigste Ursache erniedrigt gemessener Thrombozytenwerte [Berkman N 1991]. Zählt man die Thrombozyten in mit Citrat oder Heparin antikoaguliertem Blut oder mikroskopiert man, dann wird dieses Artefakt leicht erkannt.

Der Ausschluss einer EDTA-Pseudothrombozytopenie steht am Anfang der Diagnose jeder Thrombozytopenie.

Hereditäre Thrombozytopenien

Angeborene Thrombozytopenien sind selten. Sie werden durch den Pädiater diagnostiziert und behandelt. Nur wenige, mild ausgeprägte Fälle kommen erst im Erwachsenenalter zur Vorstellung.

  • Beim Bernard-Soulier-Syndrom (ICD10 D69.1) sind charakteristischerweise die meisten Thrombozyten im Blutausstrich vergrößert, bei der ITP nur einige wenige (siehe Abbildung 2). Wenn die Familienanamnese nicht erhoben wird, ist die Verwechslung mit einer ITP besonders leicht.
  • Beim Fechtner-Syndrom (ICD10 D69.4) [Peterson LC 1985], Sebastian-Syndrom (ICD10 D69.4) [Greinacher A 1990], Epstein Syndrom (ICD 10 D69.4 oder N04.9) [Epstein CJ 1972] und bei der May-Hegglin-Anomalie (ICD10 D69.4) sind die Thrombozyten ebenfalls vergrößert. Hier zeigen Granulozyten zusätzlich charakteristische Einschlusskörper [Jantunen E 1994]. Alle diese Syndrome sind Folge einer Mutation des MYH9-Gens für nicht-muskuläres Myosin [Dong F 2005] und werden heute häufig als MYH9-assoziierte Thrombozytopenien bezeichnet.
  • Beim Wiskott-Aldrich-Syndrom (ICD10 D82.0) und bei der X-chromosomalen Thrombozytopenie (ICD10 D82.0) sind die Thrombozyten dagegen klein [Sullivan KE 1994]. Das Wiskott-Aldrich-Syndrom ist die einzige erbliche Thrombozytopenie bei der aufgrund der immunologischen Grundstörung auch Thrombozyten-Antikörper gefunden werden können.
  • Beim Radius-Aplasie-Syndrom ist der Skelett-Befund charakteristisch (ICD10 Q87.2).
  • Beim Gray-Platelet Syndrom fehlen die α-Granula, die Thrombozytenzahl ist vermindert und im nach Pappenheim gefärbten Blutausstrich fehlt den Thrombozyten die rötlich-blaue Granulierung (ICD10 D69.1) [Gunay-Aygun M 2010].
  • Bei der Fanconischen Anämie (ICD10 D61.0), dem Schwachmann-Diamond-Syndrom (ICD10 D61.0) und der Amegakaryozytären Thrombozytopenie (ICD10 D69.4) entwickelt sich in der Regel eine Knochenmarkaplasie und Zytopenie aller Zellreihen. Diese Krankheiten treten primär im Kindesalter auf und sind bei Erwachsenen selten.
  • Von Willebrand Syndrom Typ Iib (ICD10 D68.0). Hierbei liegt der Defekt nicht in den Thrombozyten, sondern im von-Willebrand-Faktor.

Bei den hereditären Makrothrombozytopenien (Bernard-Soulier-Syndrom, MYH9-assoziierte Thrombozytopenien u.a.) ist das mittlere Thrombozytenvolumen meist größer (>12 fl) als bei der ITP, bei der das Thrombozytenvolumen nur mäßig erhöht ist [Noris P 2009]. Für diese und weitere seltene angeborene Thrombozytopenieformen sei auf die Lehrbücher der Hämatologie und Pädiatrie verwiesen [Greinacher A 1998] [Handin RI 2005].

Medikamenteninduzierte Immunthrombozytopenien

ICD10: D69.5

Diese ist die wichtigste Differenzialdiagnose der ITP und kann manchmal nur durch wiederholte (!) Anamnese ausgeschlossen werden. Dabei müssen auch homöpathische und nicht-rezeptflichtige Medikamente erfragt werden, die von Laien häufig nicht als Medikamente im medizinischen Sinne gewertet und bei einer Anamnese nicht genannt werden.

Die Inzidenz wird mit 0,1 pro 10.000 pro Jahr angegeben (zum Vergleich ITP 0,2-0,4 pro 10.000 pro Jahr, s.o.) [Aster RH 2007] [Aster RH 2009]. Ein Medikament kann als Auslöser der Thrombozytopenie betrachtet werden, wenn folgende Kriterien erfüllt sind [George JN 1998a] [Reese JA 2010]:

  1. Das Medikament wurde eingenommen bevor die Thrombozytopenie auftrat und nach Absetzen des Medikamentes normalisierte sich ihre Zahl wieder.
  2. Das Medikament wurde zusammen mit anderen Medikamenten eingenommen als die Thrombozytopenie auftrat. Die Thrombozytopenie erholte sich nach Absetzen des Medikamentes, obgleich die anderen Medikamente weitergeführt wurden.
  3. Andere Ursachen einer Thrombozytopenie wurden ausgeschlossen.
  4. Eine wiederholte Exposition führt zur erneuten Thrombozytopenie.

Obwohl die Kriterien 1-3 die Diagnose nur wahrscheinlich machen, wird nur in Ausnahmefällen bei lebenswichtigen Medikamenten ein Re-Expositionsversuch durchgeführt und damit die Diagnose definitiv gesichert.

Der Verdacht auf eine medikamenteninduzierte Immunthrombozytopenie kann durch den immunologischen Nachweis medikamentenabhängiger antithrombozytärer Antikörper bestätigt werden. Dieses In-vitro-Verfahren ist jedoch in seiner Aussagekraft beschränkt. Wenn die Immunreaktion durch spezielle Metabolite vom Individuum ausgelöst wurde, versagt es.

In der Regel hat die medikamenteninduzierte ITP einen akuten Verlauf. Nach Absetzen des Medikamentes erholt sich die Thrombozytenzahl rasch wieder. Nur für ganz wenige Medikamente wurde beschrieben, dass sie eine chronische ITP auslösen können, die auch nach Absetzen des Medikamentes persistiert: Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Procainamid, Chinidin, die in der Rheuma-Therapie heute seltener eingesetzten Goldverbindungen und einige wenige andere [Aster RH 2000].

Der Nutzen einer zusätzlichen Therapie mit Steroiden oder Immunglobulinen ist umstritten.

Eine aktuelle Liste von Arzneistoffen, für die medikamentenassoziierte Thrombozytopenien beschrieben wurden, findet sich unter http://www.ouhsc.edu/platelets/ditp.html und bei [Aster RH 2009].

Thrombozytopenie bei Behandlung mit GP-IIb/IIIa-Inhibitoren

Die medikamenteninduzierte Thrombozytopenie setzt eine vorherige Immunisierung des Patienten voraus. Bei der Behandlung mit GP-IIb/IIIa-Inhibitoren kommt es jedoch auch bei erstmaliger Anwendung in <1% der Fälle zu einer reversiblen Thrombozytopenie. Ursächlich vermutet man präformierte Antikörper gegen Epitope auf dem GP-IIb/IIIa-Rezeptor, die erst nach Bindung des Inhibitors für eine Immunreaktion zugänglich werden [Aster RH 2007] [Bednar B 1999]. Warum diese Antikörper präformiert, d.h. schon vor der ersten Gabe des GP-IIb/IIIa-Inhibitors vorhanden sind, ist nicht bekannt. Diese Antikörper wurden nicht nur bei den kommerziell eingeführten intravenösen GP-IIb/IIIa-Inhibitoren beobachtet, sondern auch bei den bisher nur in Studien eingesetzten oralen Inhibitoren [Barrett YC 2007] [Billheimer JT 2002]. Die Diagnose ergibt sich aus der offensichtlichen zeitlichen Assoziation. Ohne manifeste Blutungen wird keine spezifische Therapie empfohlen, sonst können Thrombozytenkonzentrate gegeben werden [Berkowitz SD 1997].

Neben den "präformierten" Antikörpern, die bereits vor der erstmaligen Anwendung von GP-IIb/IIIa-Inhibitoren beim Patienten vorliegen, gibt es Antikörper, die erst nach Medikamentenexposition gegen bestimmte Anteile des Inhibitors induziert werden, z.B. gegen den Maus-Immunglobulinanteil im GP-IIb/IIIa-Inhibitor Abciximab [Curtis BR 2002].

Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) kommt es durch Antikörper gegen Antigene des Plättchenfaktors 4, die erst nach Bindung von Heparinoiden zugänglich werden, zur Immundestruktion und Aktivierung der Thrombozyten. Die Ausbildung von Thrombosen und Embolien steht klinisch im Vordergrund, bei starker Thrombozytopenie haben die Patienten jedoch auch eine ausgeprägte Blutungsneigung. Die Diagnose ergibt sich aus der Anamnese und den klinischen Befunden - [Warkentin TE 2008], Übersicht bei [Keeling D 2006].

Thrombozytopenie bei Behandlung mit dem Thrombopoietinrezeptor-Agonisten MGDF

Anfang der 90er-Jahre wurde der sog. "Megakaryozyten-Wachstum-und-Entwicklungsfaktor" entwickelt ("Megakaryocyte Growth and Development Factor", MGDF), der die Thrombozytopoese bei Patienten mit ITP oder nach Chemotherapie stimulieren sollte [Fanucchi M 1997] [Nomura S 2002]. Bei einigen wenigen Patienten kam es jedoch unerwartet zu schweren Thrombozytopenien. Ein unter dem Einfluss von MGDF entstandenes Neoantigen führte zu einer immunologischen Kreuzreaktion gegen körpereigenes Thrombopoietin und gegen Megakaryozyten [Basser RL 2002] [Li J 2001]. Die Entwicklung von MGDF wurde nicht weiter betrieben [Yang C 1999]. Man suchte daraufhin nach Thrombopoietinrezeptor-Agonisten, die das Risiko der Induktion von Thrombopoietin-Autoantikörpern nicht haben würden. Die neuen Thrombopoietinrezeptor-Agonisten Romiplostim) und Eltrombopag sind in ihrer Molekülstruktur so unterschiedlich zum menschlichen Thrombopoietin, dass im Rahmen der Zulassungsstudien bisher keine Thrombozytopenie-induzierenden Antikörper beobachtet wurden [Jawa V 2010] [Pamma R 2010].

Rekombinantes humanes Thrombopoietin (rhTPO) ist in China zur Therapie der Chemotherapie-induzierten Thrombopenie zugelassen. In den veröffentlichen Studien werden nur niedrig-titrige, nicht-neutralisierende Antikörper beschrieben, die keinen Einfluss auf die Thrombopoese-stimulierende Wirkung hatten (Shenyang Sunshine Pharmaceutical Co. Ltd., Shenyang China, http://bbs.3sbio.com/en/Index.aspx).

Thrombozytopenien im Rahmen onkologischer Therapien mit Zytostatika und Antikörpern.

Zytostatika führen durch ihr zelltoxisches Wirkprinzip zur Hemmung der Hämatopoese und damit auch der Thrombopoese im Knochenmark. Die Pathogenese der zytostatika-assoziierten Thrombozytopenie ist nicht immunologisch und unterscheidet sich von der im vorhergehenden Absatz geschilderten seltenen Immunthrombozytopenie durch Nukleosidanaloga (s.u.).

Bleomycin und Mitomycin C haben eine zusätzliche Thrombozyten-senkende Wirkung, die sie von anderen Zytostatika unterscheiden. Bleomycin wirkt toxisch auf das Endothel der Lungenstrombahn. Die Thrombozyten lagern sich dem geschädigten Endothel an und es kommt zu einer leichten und reversiblen Thrombozytopenie [Verwey J 1984]. Mitomycin C kann im Rahmen eines medikamentös-induzierten "Hämolytisch Urämischen Syndroms" (HUS) eine Thrombozytopenie auslösen. Das Mitomycin-assoziierte HUS lässt sich aufgrund der gleichzeitigen Niereninsuffizienz und der Hämolyse von einer Immunthrombozytopenie in der Regel leicht abgrenzen [Schiebe ME 1998].

Für den bei der Therapie des Mammakarzinoms häufig eingesetzten Antikörper Trastuzumab wurde kürzlich ebenfalls der Fall einer Immunthrombozytopenie berichtet [Jara Sánchez C 2009]. Bzgl. Thrombozytopenien nach Therapie mit den Antikörpern Alemtuzumab und Rituximab s.u. (sekundäre Immunthrombozytopenie bei Lymphomen).

Virustatika-induzierte Thrombozytopenien

Virustatika, die z.B. zur Therapie von HIV, Hepatitis B und C eingesetzt werden, hemmen nicht nur die Replikation der Erreger, sondern können auch die Thrombozytopoese im Knochenmark bremsen [Balfour HH 1999] [Bouldouyre MA 2009].

Andererseits führt die erfolgreiche virostatische Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierter Thrombozytopenie rasch zu einem Wiederanstieg der Thrombozytenzahlen.

Virustatika sind in diesem speziellen Fall trotz ihrer im Beipackzettel aufgeführten Nebenwirkung auf die Thrombopoese therapeutisch indiziert und dürfen nicht zurückgehalten werden.

Thrombozytopenie bei Patienten auf der Intensivstation

Bei Patienten auf Intensivstationen kommt es relativ häufig (30-40%) zu Thrombozytopenien. Die wichtigsten Gründe sind

  1. Hämodilution durch Infusion von Flüssigkeiten, Erythrozyten und Plasma;
  2. vermehrter Thrombozytenverbrauch bei Sepsis, schweren Blutungen, extrakorporaler Zirkulation, HIT, TTP, Medikamenten-induzierter Immunthrombozytopenie, u.a.;
  3. verminderte Thrombopoese durch medikamententoxische Effekte, schwere Infektionen.

Die genaue Anamnese und Durchsicht der Patientenakte sind oft hilfreich. Während nach großen Operationen mit entsprechendem Blutverlust Thrombozytopenien in den ersten 3-4 Tagen häufig sind, würde ein früherer, abrupter Abfall eher für eine HIT oder eine andere medikamenteninduzierte Thrombozytopenie sprechen. Langsame, späte Abfälle nach 5 Tagen findet man bei Knochenmarksstörungen [Greinacher A 2010].

Sekundäre Immunthrombozytopenie bei Lymphomen

Die Thrombozytopenie bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen erklärt sich einerseits durch die Verdrängung der regulären Hämatopoese im Knochenmark, bei einigen Patienten findet man aber auch Antikörper gegen Thrombozyten. Diese sekundäre Autoimmunthrombozytopenie ist nicht ungewöhnlich, häufig mit einer autoimmunhämolytischen Anämie vom Wärmetyp assoziiert und wird dann als Evans-Syndrom bezeichnet. Nicht nur bei Non-Hodgkin-Lymphomen, auch beim Morbus Hodgkin selber sind Immunthrombozytopenien nicht so selten, wie bisher angenommen [Cavalli F 1998] [Choufi B 1999].

In den letzten Jahren wurden einige wenige Fälle beobachtet, wo dieses Phänomen auch nach der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie mit dem Nukleosid-Analogon Fludarabin auftrat. Nukleosid-Analoga wirken zytostatisch auf die Hämatopoese im Knochenmark und somit auch hemmend auf die Thrombopoese. Dieser Effekt ist jedoch vorübergehend und in der Regel steigen nach einigen Tagen die Thrombozytenwerte wieder an. Im hier beschriebenen Fall entwickelten die Patienten jedoch eine ausgeprägte und anhaltende Immunthrombozytopenie unabhängig vom zytostatischen Effekt auf die Hämatopoese, selbst nachdem die Grunderkrankung auf die Behandlung gut angesprochen hatte. Man vermutet, dass durch die T-Zell-depletierende Wirkung von Fludarabin die Interaktion von Helfer- und Suppressorzellen gestört und die Expansion Thrombozytenantikörper-bildender Lymphozyten induziert werden kann [Strupp C 1999].

Der gegen T-Lymphozyten gerichtete Antikörper Alemtuzumab wird einerseits eingesetzt, um CLL-assoziierte Zytopenien zu behandeln [Osterborg A 2009]. Andererseits wurden auch Fälle beschrieben, bei denen sich nach Gabe von Alemtuzumab erst eine Immunthrombozytopenie entwickelte. Die Autoren vermuten einen ähnlichen Mechanismus wie bei Fludarabin [Otton SH 1999]. Das gleiche gilt für den gegen B-Lymphozyten gerichteten Antikörper Rituximab. Er wird weltweit zur Therapie der chronischen, therapierefraktären Immunthrombozytopenie ("off-label") eingesetzt. Allerdings wurde auch ein Patient beschrieben, der erst nach Therapie mit Rituximab eine Immunthrombozytopenie entwickelt hat [Johnston PB 1999]. Inwieweit die Thrombozytopenie in diesen Fällen wirklich durch das Medikament und nicht doch durch die Grunderkrankung bedingt war, muss offen bleiben.

Weitere Thrombozytopenie-Differenzialdiagnosen

  • Infektionen, z.B. HIV, Hepatitis B und C, Röteln, Mononukleose, Parvovirus B19, Hanta-Viren, gram-negative Sepsis, Malaria, u.v.a., selten nach Impfungen
  • Akute Alkoholschädigung (mit oder ohne Leberzirrhose, Splenomegalie)
  • Chronische alkoholtoxische Leberzirrhose und andere Lebererkrankungen mit Splenomegalie
  • Sarkoidose
  • Thyreotoxikose und Hashimoto-Thyreoiditis
  • Schwerer Vitamin-B12-, Folsäure- und Eisenmangel (leichter Eisenmangel verursacht dagegen häufig eine Thrombozytose)
  • Hämatologische Systemerkrankungen: Leukämien und myelodysplastische Syndrome, aplastische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, Graft-versus-Host-Erkrankung
  • Thrombotische thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom (mikroangiopathische hämolytische Anämie)
  • Verbrauchskoagulopathie
  • Große Hämangiome, z.B. Kasabach-Merritt-Syndrom
  • Sekundäre Autoimmunthrombozytopenie bei Autoimmunerkrankungen (systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Antiphospholipid-Syndrom, Evans-Syndrom, etc.)
  • Sekundäre Autoimmunthrombozytopenie bei Immundefizienz-Syndromen ("Common Variable Immunodeficiency" (CVID), autoimmune lymphoproliferative Syndrome, Wiskott-Aldrich-Syndrom)
  • Massive Lungenembolie
  • Massiver Blutverlust

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    Chest 2008;133(6Suppl):340S-380S. PMID:18574270
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  • Yang C, Xia Y, Li J, Kuter DJ
    The appearance of anti-thrombopoietin antibody and circulating thrombopoietin-IgG complexes in a pateints developint thrombocytopenia after injection of PEG-rHuMGDF.
    Blood 1999;94(Suppl1):681a. PMID:


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